[发明专利]减小非椎骨骨折危险的方法

说明书

发明概述

本发明涉及一种通过施用有效量的阿仑膦酸盐(alendronate)(一种二膦酸盐)减小绝经后妇女非椎骨骨折危险的方法。

发明背景

骨质疏松是一种代谢疾病，其特征是与年龄有关的骨骼质量及强度减小。这种疾病主要影响绝经后的妇女，但也会影响老年的男人。骨质疏松最常见的临床表现是脊椎、髋及腕部骨折。

与骨质疏松有关的骨折是很常见的，在65岁以上的妇女中，发病率为约27％，而年龄超过80岁的妇女，发病率约为60％。在患有骨质疏松的妇女中，髋骨骨折特别常见，绝经后的妇女的发病率多达20％。髋骨骨折会有很严重的后果，曾观察到在住院后六个月内死亡率高达20％。

目前采用了一些疗法来预防和治疗骨质疏松，这包括激素替代(雌激素)、降钙素、羟乙二磷酸盐(一种二膦酸盐)、异丙氧黄酮、氟化物、维生素D和钙。治疗的程度在世界范围内各不相同。

虽然曾报道过某些上述的治疗剂可以提高骨矿物质密度(BMD)，但是在提高的BMD与非椎骨骨折减少之间没有肯定的相关关系。尽管低的BMD与骨折率增高有关，但是高的BMD未必与骨折减少相关，尤其是对于非椎骨骨折。例如，氟化物已表现出能提高BMD，但髋骨骨折的比率也增加。

发明内容

根据本发明现已发现，施用阿仑膦酸盐(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸盐)有助于减小骨质疏松的绝经后妇女发生非椎骨骨折的危险。另外，长期施用阿仑磷酸盐能持续减小这种危险性，甚至危险性更低。因此，本发明提供了一种通过使骨质疏松的妇女服用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小非椎骨骨折危险的方法。本发明的另一目的是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小髋和/或腕骨骨折的危险。

现已令人惊奇地发现，若是相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐，非椎骨骨折的发病率可以减小。与安慰剂组相比，非椎骨骨折危险性的减小估计为至少约20％，优选为至少约25％，更优选至少约29％。特别令人惊奇的是非椎骨骨折的危险率(与安慰剂组相比)在服药三年后比服药一或二年后更低。

根据本发明，还发现由于施用阿仑膦酸盐而观察到的骨矿物质密度的提高与非椎骨骨折的减少确实相关。这表明，若是相当长期地施用阿仑膦酸盐，则不仅减小骨骼吸收的速率，而且会正面地起作用，形成增强的骨骼。

接受本发明阿仑膦酸盐的妇女患有骨质疏松症，即，其骨矿物质密度(BMD)比绝经前妇女的正常值低至少约2或2.5标准偏差。

附图说明

图1是按实施例2中所述用寿命表法计算出的到第一次发生非椎骨骨折的累积幸存时间函数。数据是5次分别的临床研究的汇总结果。在三年结束时，与治疗有关的差别在统计学上是显著的。

在整个说明书和权利要求中使用以下定义：

“有效量”意指至少是为减小骨折危险所需的阿仑膦酸盐的量，但少于产生毒性的量。

“相当长期”是指时间长得足以使患者骨骼的骨矿物质密度(BMD)和强度提高，从而更抗骨折，一个典型的“相当长期”是一段长时间，超过两年，最好是至少约三年，

“基本上每天”是指计划每日服药，但是患者可能偶然无意地漏掉用药，因此总的效果与患者每日用药时观察到的没有差别。

“老年”是指年龄等于或大于65岁

“非老年”是指年龄小于65岁。

“PYR”是指处于危险期的人年数，由一批患者的人数乘以试验的年数计算得到。

阿仑膦酸盐可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和美国专利申请08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一种方法制备，上述文献均在本文中引用作为参考。阿仑膦酸盐的可药用盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙)盐，无机酸(如盐酸)的盐，以及有机酸(如柠檬酸和氨基酸)的盐。优选钠盐形式，特别是单钠盐三水合物形式。

本发明化合物可以以口服剂型服用，例如片剂、胶囊剂(均包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、糊剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂、可溶形式及乳剂。它们同样可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内用药的方式给药，全都采用药学领域普通技术人员所熟知的形式。有效而无毒性量的所需化合物可以作为预防骨折的药剂使用。