[发明专利]减小椎骨骨折危险的方法

说明书

发明概述

本发明涉及一种通过施用有效数量的阿仑膦酸盐(一种二膦酸盐)减小绝经后妇女椎骨骨折危险的方法。

发明背景

骨质疏松是一种代谢疾病，其特征是与年龄有关的骨骼质量及强度减小。这种疾病主要影响绝经后的妇女，但也会影响老年的男人。骨质疏松最常见的临床表现是脊椎、髋及腕部骨折。

与骨质疏松有关的骨折是很常见的，在65岁以上的妇女中，发病率为约27％，而年龄超过80岁的妇女，发病率约为60％。脊椎骨折常常发生而病因不明，但经常伴发疼痛，而且可能限制病人进行日常活动的能力。多发性脊椎骨折可能导致驼背、慢性背痛和劳动能力丧失。

目前采用了一些疗法来预防和治疗骨质疏松，这包括激素替代(雌激素)、降钙素、羟乙二磷酸盐(一种二膦酸盐)、异丙氧黄酮、氟化物、维生素D和钙。治疗的程度在世界范围内各不相同。

虽然曾报道过某些上述的治疗剂可以提高骨矿物质密度(BMD)，但是在提高的BMD与椎骨骨折减少之间没有肯定的相关关系。尽管低的BMD与骨折率增高有关，但是高的BMD未必与骨折减少相关，例如，氟化物已表现出能提高BMD，但髋骨骨折的比率也增加。

发明内容

根据本发明现已发现，施用阿仑膦酸盐(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸盐)有助于减小骨质疏松的绝经后妇女发生椎骨骨折的危险。因此，本发明提供了一种通过给骨质疏松的妇女施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小椎骨骨折危险的方法。另外，长期施用阿仑膦酸盐能持续减小这种危险性，甚至危险性更低。本发明的另一目的是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用的盐减小脊柱变形的危险。本发明的另一方面是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来防止身体高度损失。本发明的再一方面是一种通过在发生骨折前相当长期地服用阿仑膦酸盐来降低骨折患者的椎骨骨折严重程度的方法。

现已令人惊奇地发现，若是相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐，椎骨骨折的发病率可以减小。椎骨骨折危险率的减小估计为至少约40％，优选为至少约45％，更优选至少约48％；这种减小在统计学意义上是显著的(与安慰剂组相比)。若是计算椎骨骨折的总次数(与患骨折的患者数目不同)，与安慰剂组相比，阿仑膦酸盐使每100名患者的椎骨骨折率减小至少约50％，优选至少约60％，更优选至少约63％。同样，与安慰剂组患者相比，阿仑膦酸盐使脊椎变形的发展在统计学意义上显著减小。另外，椎骨骨折的危险率(与安慰剂组比较)在用药三年后比用药一或二年后更小。

根据本发明，还发现由于施用阿仑膦酸盐而观察到的骨矿物质密度的提高与椎骨骨折的减少确实相关。这表明，若是相当长期地施用阿仑膦酸盐，则不仅减小骨骼吸收的速率，而且会正面地起作用，形成增强的骨骼。

接受本发明阿仑膦酸盐的妇女患有骨质疏松症，即，其骨矿物质密度(BMD)比绝经前妇女的正常值低至少约2或2.5标准偏差。

附图说明

图1是安慰剂组和阿仑膦酸盐组所有患者的身高减小的时间响应图。标出了平均变化±标准偏差(±SE)。

图2是在研究期间发生椎骨骨折的患者的身高减小时间响应图。给出了平均变化和±SE。

在整个说明书和权利要求中使用以下定义：

“有效量”意指至少是为减小骨折危险率所需的阿仑膦酸盐的量，但少于产生毒性的量。

“相当长期”是指时间长得足以使患者骨骼的骨矿物质密度(BMD)和强度提高，从而更抗骨折。一个典型的“相当长期”是一段长时间，超过两年，最好是超过约三年。

“基本上每天”是指计划每日服药，但是患者可能偶然无意地漏掉用药，因此总的效果与患者每日用药时观察到的没有差别。

“老年”是指年龄等于或大于65岁。

“非老年”是指年龄小于65岁。

阿仑膦酸盐可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和美国专利申请08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一种方法制备，上述文献均在本文中引用作为参考。阿仑膦酸盐的可药用盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙)盐，无机酸(如盐酸)的盐，以及有机酸(如柠檬酸和氨基酸)的盐。优选钠盐形式，特别是单钠盐三水合物形式。