[发明专利]一种新形态的(E)－3－[6－[[(2,6－二氯苯基)－硫代]甲基]－3－(2－苯基乙氧基)－2－吡啶基]－2－丙烯酸

说明书

本发明涉及一种新的物理形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，包含该物质的药用组合物及它在医疗中的用途。

(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，也就是说，具有下述结构的化合物：在本领域中，已知是一种用作白三烯拮抗物的化合物。具体说，WO 94/00437中公开了该化合物，用于治疗牛皮癣。牛皮癣患者需经常暴露在日光下，这是他们医疗中的一部分，这类暴光可潜在性地引起药用活性成分的降解，因而，需要有一种含有这种在暴露于日光时具有抗性的化合物的局部用制剂。

(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸可以以多种不同的物理形态存在(也称为多晶型物)。

因而，本发明的第一方面是提供了具有由下述特征鉴别的形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸：

·红外线吸收谱在约697、743和884cm-1；

·用差示扫描量热器鉴定时，单一的熔化吸收热，并且在约140℃(最小在142.2℃)开始；

·X-射线衍射散射(Cu源)在9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。

在本文的以下部分中，具有上述这些特征的形态将被称作(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2.-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。

为避免疑惑，上述的这些红外吸收谱均采用医用石蜡研糊测得。

WO 94/00437中公开的多晶型的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸具有以下物理特征：

·红外吸收谱在约704、758、和896cm^-1

·一小的吸收热，之后是温度在118℃-138℃间的一小的放热，然后是熔化吸热，并且约在140℃开始，这一结果是由差示扫描量热器鉴定出的。

·X-射线衍射散射角度为10.1、20.0、23.0、24.0和25.4度(Cu源)。

·具有以上特征的多晶形态指定为形态I。

(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II与前面所述的物理形态相比具有令人惊喜的优点，如该种物质的形态II较多晶形态I显示出非常大的光稳定性。

本发明还提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的晶形II在医疗方面的应用，尤其是治疗牛皮癣病。医疗应用时，利用熟知的药物领域的技术，(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II可制成典型的药学组合物。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中包括与药用载体相结合的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。

对于本领域的技术人员来说，非常明显的是，包含了基本纯净形式的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II的药物组合物将会显示出上述优点。“基本纯净形式”意味着最少50％的纯度，优选的是80-90％的纯度，最优选纯度高于95％。

包含形态I和形态II多种晶形混合物的组合物是本发明的另一个方面。

在又一方面，本发明提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II在治疗牛皮癣病的药物生产中的用途。本发明还提供了治疗牛皮癣病的方法，其中包括给需要者服用有效量的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。

服用本发明化合物的每日剂量范围约为5-1000mg，优选每日约10到约200mg。治疗牛皮癣时的局部使用剂量应依照感染面积的大小和疾病的严重程度而定。

按照本发明用药时，本发明中的组合物没有不可接受的毒素效应。

以下实例用以说明本发明：

例1：