[发明专利]睾酮的经皮给药治疗系统

说明书

根据本领域目前的情况，睾酮和睾酮衍生物主要用于男性的激素替代治疗。除了原发的和继发的性机能减退之外，其他的适应症是精子减少、交媾不能和早泄。其用于男性骨质疏松的试验目前也有进展；参见，例如，Rapads et al.，Trends in Osteoporosis(骨质疏松的发展方向)，1(1989)1-9。

由于睾酮的一次通过效应(first-pass effect)很高，当它被口服给药时，效能大大降低。因此，在替代治疗中，要么以口服有效的酯给药，例如睾酮十一烷酸酯，要么以可注射的贮存制剂给药，例如睾酮庚酸酯和睾酮丙酸酯。

那些结果产生了数个有意义的研制开发经皮治疗系统(TTS)的出发点。使用这种系统，可以避免在口服给药方式中活性组分的高剂量，阻止了疼痛的注射并且其血液水平可以较好地得到调节，并能很好地与约一天的生理节律相匹配。

例如，US-A-4704282描述了一种具有一个载体薄膜(增强装置)，活性组分储蓄器和可除去的覆盖薄膜(释放衬垫)的经皮治疗系统。活性组分储蓄器可以是含水的或不含水的凝胶或聚合物材料的形式，其中的活性组分以一种浓度溶解于其中，这种浓度不高于活性组分在基体材料中的饱和浓度。该基体可以包括渗透增强剂。要给药的活性组分可以例如是睾酮。当然，如果在经皮治疗系统中的睾酮以少于饱和溶液的形式存在，要获得令人满意的血液水平，渗透增强剂的存在就是不可避免的了，参见WO-A-9210231，11页，33行。

US-A-4849224提议一种其活性组分储蓄器由载体薄膜(支承箔)和多孔膜形成的经皮治疗系统。该活性组分可以是睾酮或睾酮酯。除活性组分外，可提供渗透增强剂。当然，该已知系统的使用性主要是在活性组分储蓄器的限度内来考虑的，该储蓄器由载体薄膜的叠片和膜形成，借助粘合环粘附在皮肤上。由于粘合剂是以环状形式提供的，实际上是提供了一个窗口，通过该窗口，活性组分和渗透增强剂能经膜渗透到皮肤而渗透增强剂不与粘合剂进行不必要的接触，这是因为还提供了额外的环状密封元件用于保护该粘合剂。由于仅能在环状粘合剂区域获得有限的粘合，所以已知区域的尺寸受到了限制。

WO-A-9210231＝EP-A-0562041是基于US-A-4849224之现有技术的基础之上的，根据该发明，在皮肤上提供一粘合环用于经皮治疗系统的粘合；参见WO-A-9210231，13页，18/19行。或者，推荐一种位于储蓄器下方的底部粘合层(在储蓄器下方不相连的底部粘合层)和也有的储蓄器粘合剂涂层(储蓄器的粘合剂表层)。但是，由于根据现有技术，渗透增强剂的使用对睾酮的给药方式是不可缺少的，所以，如果粘合剂不是以环状形式提供的话，不清楚WO-A-9210231是如何防止渗透增强剂所不需要的渗透的。

WO-A-9503764，WO-A-9423707和US-A-5152997也描述了用于睾酮给药的经皮治疗系统，那些系统是储蓄器系统，其中，活性组分以低于饱和的形式存在，并且其中还提供了渗透加速剂。那些已知的教导对应于如WO-A-9210231(11页，33行)所讨论的现有技术。

基于本发明的问题是提供用于睾酮或睾酮衍生物给药的经皮治疗系统，该系统不需要使用渗透增强剂并能保证活性组分在血液中令人满意的水平。

为此目的，按本发明提议一种用于睾酮或睾酮衍生物作为活性组分给药的经皮治疗系统(TTS)，它具有

-载体薄膜(支承箔)，

-储蓄器，

-用于活性组分的醇类载体，

-用于使该系统与皮肤接触的粘合剂层，以及

-可除去的覆盖薄膜(释放衬垫)，其中

-该系统不包含渗透增强剂，

-活性组分以饱和的形式存在于活性组分的载体中，并且

-在储蓄器和粘合剂层之间提供了一层膜

-该膜不控制活性组分的释放，但粘合剂层控制活性组分的释放。

本发明是基于如下惊奇的观察结果的基础之上的，即，当活性组分以饱和的形式存在于活性组分的载体中时，活性组分在血液中令人满意的水平能够或者尤其能够达到，而WO-A-9210231要求活性组分处于不饱和状态。

按照本发明，作为睾酮衍生物使用的可以是睾酮酯，尤其是睾酮庚酸酯，睾酮环戊丙酸酯、睾酮丙酸酯或睾酮十一烷酸酯，或低烷基睾酮，尤其是甲基睾酮。

活性组分可以以与环糊精或环糊精衍生物、尤其是β-环糊精的复合物的形式存在。

所说的膜可以是聚乙烯或聚丙烯膜。

根据优选的实施方案，储蓄器由载体薄膜和膜形成。