[发明专利]左旋丁哌卡因和它作为一个麻醉剂在孕妇中的作用

说明书

本发明涉及左旋丁哌卡因即(左)-1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺的新的治疗用途和包含左旋丁哌卡因的新的配方。

消旋丁哌卡因是一个有效的长效局部麻醉剂，它可作为一种硬膜外麻醉剂给药。然而，消旋丁哌卡因具有心脏毒性，对心脏具有抑制电生理和机械的效应。因此，心功能不良的病人应慎用，禁止大剂量和高浓度应用。

特别是，丁哌卡因已经在一些病人中引起过死亡，包括怀孕的妇女和用于比尔(Bier)阻滞技术时。尽管死亡的发生率一直相对较小，但对它的忧虑已足以停止在产科中使用0.75％的丁哌卡因和禁止在比尔(Bier)阻滞中使用丁哌卡因。

另外，由于丁哌卡因的作用方式是直接作用于神经系统，在较大剂量时，它具有不良的中枢神经系统副作用，初步资料证明这些副作用确实与它的麻醉活性有联系。事实上，中枢神经系统副作用的产生是限制该药在正常临床实践如局部浸润、神经阻滞、区域阻滞、硬膜外阻滞和脊柱阻滞技术中应用的主要因素之一。

已有报告指出左旋丁哌卡因比右旋丁哌卡因和消旋丁哌卡因具有较小的心脏毒性。例如：参见Vanhoutte等人，英国药理杂志.103：1275-1281(1991)和Denson等人，区域麻醉，17：311-316(1992)。然而，这些报道是基于体外实验工作，不一定能外推到任何哺乳动物，肯定不能外推到人。

左旋丁哌卡因在体内对人有效的证据首次见于WO-A-9510276，WO-A-9510277和Gristwood et al.Exp.Opin.Invest.Drugs 3(11)：1209-12(1994)，后来的资料表明左旋丁哌卡因在产科中有潜在的用途，其原因至少部分是因为它减少了中枢神经系统的副作用。

令人惊奇地是，现已发现当左旋丁哌卡因保持消旋体的麻醉活性时，它在产科中的应用增加，这是因为有数据表明被胎儿摄取的左旋丁哌卡因大大的减少。这个意想不到的发现意味着如果使用合适的相对高的浓度，那么母亲可以从该药的应用中获益，而未出生的小孩则不受太大的影响。这不仅涉及在产科中的应用而且与在妊娠期间需要麻醉的时候有关。此外，现已证明，为了获得更好的麻醉效果，左旋丁哌卡因不仅能以消旋体药物的常用剂量使用，而且根据不同病人类型的可用性、获得的麻醉阻滞的程度等，它还能以通常对消旋体药物禁用的较大剂量和(或)较长时间使用，而没有那些通常与这些剂量方案有关的副作用。

按照本发明的第一个方面，左旋丁哌卡因可用于在分娩前为孕妇提供麻醉，例如用于手术。

按照本发明的第二个方面，药物组合物包含左旋丁哌卡因浓度大于0.75％w/v(以游离破计算)的溶液，优选水溶液。该溶液可以单位剂量的形式提供，例如安瓿。

如上所述，左旋丁哌卡因在减少中枢神经系统副作用方面是有用的。这些副作用包括耳鸣、舌头或者嘴唇麻木和口干，它们被作为直接神经系统效应的早期指征。例如，中枢神经系统的副作用被认为是惊厥发作的典型前兆(也可以引起孕妇子宫内惊厥)，由于惊厥对病人存在着如死亡、脑损害、胎儿窘迫等危险，所以一定要避免它的发作。因此，不管是否已经获得了足够的麻醉效果或者痛觉消失，一旦出现这些早期症状，就要停止局部麻醉剂的临床给药。出现中枢神经副作用的药物剂量在病人之间差别很大，也不能可靠地预测。

在本发明的方法方面，左旋丁哌卡因可以溶液的形式提供，通过输注或者注入硬膜外腔或者脊椎腔，或者通过任何一种常规方法给药，以获得神经阻滞或者区域阻滞。

左旋丁哌卡因可以连续给药或者大剂量一次给药。这可用常规设备完成，例如包括需要时为病人输注的方法。尽管给予病人的日剂量可以在已知消旋丁哌卡因给药剂量的相对低的范围内，然而，因为左旋丁哌卡因具有较少的中枢神经系统副作用，以及它对孕妇中胎儿的影响也较小，所以其日剂量还可比消旋体药物的常规剂量大。例如，病人可接受左旋丁哌卡因的日剂量可大至2500mg。考虑到最好是为病人提供一个相当大的安全余地，因此，病人接受的日剂量应不大于2000mg。所以，左旋丁哌卡因的给药总剂量可为每公斤病人体重2mg左右，或者超过此剂量。

左旋丁哌卡因的给药浓度可以是消旋体药物的常用浓度，但典型应用的浓度比这个浓度高，例如，至少为0.75％w/v，可以增大到2％w/v。但左旋丁哌卡因的优选浓度是在0.8％至1.5％w/v的范围之内，更优选的浓度是1％，1.25％或者1.5％w/v。溶液以水溶液为优选。