[发明专利]具有MDR活性的四氢化萘化合物

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及新的能保持、提高或恢复细胞对治疗剂或预防剂的敏感性的化合物。本发明也涉及该化合物的药物组合物及使用方法。本发明的方法指治疗多药耐受性细胞、预防多药耐受性的产生、及用在多药耐受性癌症的治疗中。

本发明背景

影响化疗方案功效的主要问题之一是细胞的演变，即在化疗药物的影响下，细胞变得对大量在结构上彼此独立的药物及治疗剂都具有了耐受性。这种对多种药物具有耐受性的现象经常发生在170kDA膜P-糖蛋白(gp-170)过度表达的情况下。gp-170蛋白存在于某些健康组织的原生质膜中，此外也存在于癌细胞种系中，它与细菌转运蛋白是同源蛋白(Hait等，《癌症交流》1(1)，P35(1989)；West，《TIBS》15，P42(1990))。该蛋白质起到输出泵的作用，通过主动排出有毒化学物质而产生耐药性。尽管泵的作用机理尚不清楚，不过据推测，gp-170蛋白是通过排出一些物质来发挥作用的，该物质具有某种化学或物理特性，如疏水性、具有羰基或存在谷胱甘肽共轭物(参见West)。

H69AR细胞是一类缺乏易检测的P-糖蛋白的MDR细胞种系，近来，人们在H69AR细胞中发现了另一种引起多药耐受性的蛋白质，即MRP蛋白(与多药耐受性有关的蛋白质)(S.P.C.Cole等，《科学》258，PP1650-54(1992))。MPR也已经在其它无P-糖蛋白存在的MDR细胞种系中被检测到，如HL60/ADR与MCF-7乳腺癌细胞(E.Schneider等，《癌症研究》54，PP152-58(1994)；N.Krishnamachary等，《癌症研究》53，PP3658-61(1993))。

MRP基因是编码190千道尔顿的膜关联蛋白，后者是ATP bindingcassette总科的另一种成分。MRP显示出与P-糖蛋白相同的泵作用方式，从细胞中除去天然产物药物。一种可能的MRP生理学作用也许是ATP依赖的谷胱甘肽S-共轭物转运作用(G.Jedl itschky等，《癌症研究》54，PP4833-36(1994)；I.Leiser等，《生物化学杂志》269，PP27807-10(1994)；Muller等，《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》91，PP13033-37(1994))。

MRP在临床耐药性的作用有待于进一步确定，不过，MRP有可能是另一类引起对抗癌药产生广泛耐受性的蛋白质。

已有多种化学试剂用于抑制多药耐受性并能恢复对药物的敏感性。尽管一些药物提高了多药耐受性(“MDR”)细胞对化疗试剂的敏感性，它们通常还伴有不希望产生的临床副作用(Hait等)。例如，环孢菌素A(“CsA”)是一种被普遍接受的免疫抑制剂，尽管它能使某些癌细胞对化疗试剂敏感(Slater等，《英国癌症杂志》54，P235(1986))，但是其达到该作用所需的浓度对病人也产生了显著的免疫抑制作用，而此时化疗已经危及病人的免疫系统(Hait等)。此外，CsA的使用经常伴有相反的副作用，如肾毒性、肝毒性和中枢神经系统紊乱。类似地，钙转运阻滞剂与calmodulin抑制剂都能使MDR细胞敏感，但是二者均会产生不希望产生的生理学作用(Hait等；Twentyman等，《英国癌症杂志》56，P55(1987))。

最近人们研制出来的试剂据说在敏化MDR细胞上具有更大的潜在的临床应用价值。这些试剂包括并不表现出免疫抑制作用的CsA类似物，如11-甲基亮氨酸环孢菌素(11-met-leu CsA)(Hait等；Twentyman等)，或小剂量有效的试剂，如免疫抑制剂FK-506(Epand and Epand，《抗癌药物设计》6，P189(1991))。PCT申请WO94/07858涉及一种新型的MDR调节剂，它在结构上与免疫抑制剂FK-506和雷怕霉素有些类似。尽管已取得这些研究成果，人们仍需要更有效的试剂，可用于重新使细胞对治疗剂或预防剂敏感，或用于预防多药耐受性的产生。

本发明概述

本发明通过所提供的化合物解决了上述问题，该化合物在预防和逆转多药耐受性(“MDR”)方面比前述MDR调节剂更有效。本发明化合物可配制在药物组合物中，用于保持药物在细胞中的治疗作用或预防作用。该组合物可选择含有附加的治疗剂或预防剂。

按照另一种实施方案，本发明提供了使用上述药物组合物的方法，该方法用于治疗或预防P-糖蛋白与MRP诱导的MDR。该方法尤其适用于提高在治疗癌症或其它疾病中所用的化学疗法的功效。