[发明专利]环氧琥珀酸衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的环氧琥白酸衍生物和用其治疗骨疾病的药物组合物。

发明背景

在骨组织中，骨吸收和骨生成分别通过破骨细胞和成骨细胞同时进行。骨的结构和数量由其平衡保持。然而，过量的骨吸收将造成骨病，如骨质疏松症，恶性血钙过多症，和佩吉特氏综合征。

由破骨细胞进行的骨吸收(例如，脱钙)过程可分为两步，即矿物质的溶解和骨基质的降解。据认为骨基质的降解是由溶酶体酶的作用进行的。据最新研究所知，在溶酶体酶中，组织蛋白酶L和同功酶是半胱氨酸蛋白酶，起着关键作用〔Kakegawa和Katsunuma，《分子医学)》(Molecular Medicine)30(10)，1310-1318(1993)和Tezuka等《生物化学杂志)》(J.Biol.Chem.，).269，1106-1109(1994)〕另外，据报道，半胱氧酸蛋白酶抑制剂阻碍骨吸收〔J.M.Delaisse等，《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.，Res.Commun.)，125，441-447(1984)〕。因此，对半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶L起抑制作用的化合物被认为具有治疗骨疾病如骨质疏松症的作用。

例如，已建议用某些环氧琥珀酸衍生物治疗骨疾病〔日本公开特许公告63-284127和平成2-218610]。然而，关于半胱氨酸蛋白酶抑制剂的临床研究尚无报道，此项研究最近已开始。

日本专利61-55509公开了环氧琥珀酸衍生物(环氧琥珀酸化合物)作为蛋白酶抑制剂，其中硫醇基参与了其抑制作用。然而，尚未公开在与连接到环氧乙烷环上的N-取代的氨基甲酰基(如二苯基甲基氨基甲酰基和(3-甲基-1-苯基丁基)氨基甲酰基)的氮原子相邻接的碳原子上有一个支链的化合物。

发明概述

本发明的目的是提供一种化合物和一种药物组合物，它们可用于预防和治疗骨疾病如骨质疏松症，恶性血钙过多症，和佩吉特氏综合征。

本发明的另一目的是提供一种化合物和一种药物组合物，它们用于治疗伴有组织蛋白酶L活性异常增高的骨关节炎和风湿性关节炎。

本发明的又一目的是提供一种化合物，该化合物可用作药物，治疗组织蛋白酶B和L参与的疾病，如肌肉营养不良和肌肉萎缩病。

本发明者为解决上述问题已认真研究并发现，由下述式(I)代表的其特征在于右端酰胺基上的取代基有支链的环氧琥珀酸衍生物或其盐所具有的抑制骨吸收的活性优于上述日本专利61-55509中所述的环氧琥珀酸衍生物，并适用于治疗和预防骨疾病。本发明是在上述发现的基础上完成的。后面的比较实验中对比化合物X和Y显示了日本专利61-55509中化合物的典型活性。其中R¹代表氢原子、具有1-30个碳原子的烷基，6-40个碳原子的芳香基，或7-40个碳原子的芳烷基；R²和R³各自独立地代表6-40个碳原子的芳基、7-20个碳原子的芳烷基、或含有3-10个碳原子的烷基；X代表-O-或-NR⁴-；并且R⁴代表氢原子、1-10个碳原子的烷基、或7-20个碳原子的芳烷基。

发明的优选实施方案

将下面式(I)的环氧琥珀酸衍生物作进一步描述。

上式中，R¹是氢原子、烷基、芳基或芳烷基。优选是氢原子、烷基和芳烷基。烷基、芳基和芳烷基可有取代基(例如，羟基、卤素原子、1～10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和6-20个碳原子的芳基)。

烷基优选含有1-30个碳原子(如果连接着取代基，包括取代基碳原子数在内的总的碳原子数)，更优选为1-15个碳原子，最优选为1-6个碳原子。烷基可以是链状结构或环状结构。有链状结构的烷基可以有支链形式。

芳基优选含有6-40个碳原子(如连有取代基，包括取代基碳原子数在内的总的碳原子数)。更优选为6-30个碳原子，最优选为6-20个碳原子。芳基实例包括苯基和萘基。

芳烷基优选含有7-40个碳原子(如果连有取代基，包括取代基碳原子数在内的总的碳原子数)，更优选为7-30个碳原子，最优选7-20个碳原子。芳烷基实例包括苄基、苯乙基和二苯甲基。

上式中R²和R³各自独立地是芳基，芳烷基，或含有3-10个碳原子的烷基。烷基，芳基和芳烷基均可带有取代基(例如，羟基，卤素原子，1-10个碳原子的烷基，含有1-10个碳原子的烷氧基，和含有6-20个碳原子的芳基)。