[发明专利]单体胰岛素类似物制剂

说明书

本发明涉及人胰岛素单体类似物。更具体地说，本发明涉及长效的各种单体类似物非胃肠道制剂。这些制剂延长了药物的作用时间。

多年来就知道可以成功地将胰岛素与锌离子共结晶，得到许多种稳定的晶体，它们的药效时间比可溶性或无定形的非晶态胰岛素长。在50年代初期，研制出一种新的牛胰岛素晶体制剂，该制剂在中性pH的乙酸盐缓冲剂中只含胰岛素和锌。Hallas-Mller等，科学(Science)-，116，394-398(1952)。这种胰岛素制剂避免了能与锌离子强烈作用形成不溶性磷酸锌衍生物的磷酸根离子。在乙酸盐缓冲剂中只含晶态胰岛素的制剂被称作Ultralente(超长效的)。用这种方式制得的晶体在本文中称作Ultralente(超长效)晶体。

近来，已研制出单体胰岛素类似物，它们保持着天然人胰岛素的生物活性，但是不容易二聚和自缔合成更高分子量的形式。自缔合的减小造成了活性发作更快。这些胰岛素类似物能够迅速吸收，使得注射时间和胰岛素的峰值药效与随用餐而伴生的饭后葡萄糖浓度偏差更为接近。

本发明提供了具有持久作用的一种单体胰岛素类似物的制剂。因为单体胰岛素类似物不像胰岛素那样聚集的缔合，所以可以形成稳定的类似物晶体这一点相当出乎意料。令人惊奇的是，本发明的制剂提供了可预测的延长的作用时间。

本发明提供了一种长效的非胃肠道药物制剂，它基本上由约20-约500U/ml胰岛素类似物的灭菌水悬浮液，约5-约10mg/ml氯化钠，约0.2-约2.0mg/ml生理上容许的缓冲剂，约0.04-约20.0mg/ml锌离子和一种生理上容许的防腐剂组成，pH约为6.5-约7.8；这使得悬浮液中存在的胰岛素类似物处于溶解状态的不到5％。

本发明还提供了一种由溶液中沉淀晶体制备的胰岛素类似物晶体，该溶液基本上由约200-约1200U/ml的胰岛素类似物、约50-约100mg/ml的氯化钠、约20-约20.0mg/ml生理上容许的缓冲剂和摩尔量过剩的锌离子组成，pH为约5.0-约6.0。

本申请中使用的所有氨基酸缩写均为美国专利与商标局所认可的缩写，如在37C.F.R.§1.822(b)(2)中列出的那些。

本文中使用的术语“胰岛素类似物”或“单体胰岛素类似物”是一种二聚或自缔合倾向小于人胰岛素的胰岛素类似物。单体胰岛素类似物是一种其中B²⁸位的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代，且B²⁹位的Lys是赖氨酸或脯氨酸；去(B²⁸-B³⁰)；或去(B²⁷)的人胰岛素。在Chance等的美国专利申请07/388,201(EPO公布号383 472)和Brange等的EPO申请214 826中有对单体胰岛素类似物的说明，上述文献在本申请中引用作为参考。

本领域的技术人员会认识到，可以对这种单体胰岛素类似物进行其它修饰。这些修饰是本领域中广泛采用的，包括在B¹位用天冬氨酸代替苯丙氨基酸；用丙氨酸代替B³⁰位的苏氨酸残基；用天冬氨酸代替B⁹位处的丝氨酸残基；只去掉B¹位的或是一并去掉B²位的氨基酸，以及去掉B30位处的苏氨酸。特别优选的单体胰岛素类似物是LysB²⁸ProB²⁹-人胰岛素(B²⁸是Lys；B²⁹是Pro)和AspB²⁸-人胰岛素(B²⁸是Asp)。

术语“Utralente胰岛素”是指其中含有胰岛素晶体的制剂，该晶体基本上按照Hallas-Mller等，在科学(Science)，116，394-398(1952)中的叙述在乙酸盐缓冲液中制得。用这种方式制得的晶体以后称作Ultralente(超长效)胰岛素晶体。

术语“胰岛素类似物晶体”是指用本文所述方法制得的胰岛素类似物晶体。

术语“U”是指胰岛素活性的标准国际单位。

本文中所用的“基本上”一词意味着大于约95％，优选大于约98％。例如，基本上晶态意味着结晶度大于95％的物质。

本文中的“治疗”一词，描述了为战胜疾病、症状或失调而对患者采取的措施和护理，它包括施用本发明化合物以防止症状或并发症的发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、症状或失调现象。

术语“生理上容许的防腐剂”是指间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、间苯二酚、苯酚或本领域认可的其它防腐剂。