[发明专利]含有质子泵抑制剂的药物组合物

说明书

发明概要

本发明提供一种含有一种质子泵抑制剂为活性成分的糊剂形式的稳定的口服药物组合物。该组合物用于给难以吞咽下固体剂量形式如片剂和胶囊的动物，尤其是马，和人运送对酸不稳定的药物。

发明背景

质子泵抑制剂(PPI)是通过抑制H⁺K⁺-ATP酶而抑制胃酸分泌的有效抑制剂，所述酶在壁细胞氢离子产生的最后步骤中涉及。因此，PPI已被用于治疗人的与胃酸有关的疾病。这样的疾病包括胃溃疡和十二指肠溃疡。消化道溃疡也常发生于一些动物尤其是马身上。尽管马的胃-十二指肠溃疡病因学尚未确认，但显示出应激反应在某些情况下起重要作用。

PPI是高度酸不稳定的，因此口服制剂是肠溶包衣的。肠溶包衣制剂贵而且制造费时，且需要复杂的技术和设备。肠溶包衣剂的另一个缺点是其对潮湿的敏感性。

WO 94/25070公开了以肠溶包衣干颗粒与干凝胶剂混合的形式的含质子泵抑制剂的口服组合物，然后该混合物可以制成象糊状的凝胶体后给药。因此，该组合物需要肠溶包衣，具有与这种制剂有关的上述缺点。而且，因为这样一种湿凝胶在室温下长期储存不稳定，因此不能以即用制剂制备和出售，而一定要在给药时现制备，使其用起来不方便。

本发明所述的制剂是一种稳定的即用型半固体糊剂，其中含有一种质子泵抑制剂，适于对难以吞咽固体剂量形式如片剂和胶囊的动物，如马，牛，猪等，和人给药。本发明药剂容易对马给药，且容易被这些动物接受。本发明制剂在室温下长期储存时稳定。

发明的详细说明

本发明提供一种稳定的即用的PPI口服药物糊剂组合物，其容易对动物如马给药。更具体地说，本发明组合物含有：一种或几种质子泵抑制剂，一种疏水油性液体载体，一种碱化剂，和一种增稠剂。

本发明中使用的质子泵抑制剂是下面通式化合物：其中R_a是或R¹和R³独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基和卤素，R²选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级氟代烷氧基，和R⁴和R⁵独立地选自低级烷基，A是或R⁶和R⁷独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级氟代烷氧基，低级氟代烷基，卤素，在其中R⁸是低级烷基或低级烷氧基。

根据式I的质子泵抑制剂的例子是奥美拉唑                兰索拉唑泮托拉唑       E—3810  兰明拉唑  S—4216

本发明中使用的优选的质子泵抑制剂是已知为奥美拉唑的化合物。本发明中使用的质子泵抑制剂是本领域已知的化合物，其制备方法可以参见文献。例如奥美拉唑公开于EP 5129，兰索拉唑公开于EP174726，泮托拉唑公开于EP166287，以及兰明拉唑公开于GB 2163747。

疏水油性液体载体可以是任何不溶或几乎不溶于水的可药用油；例子包括矿物油，杏仁油，棉花籽油，油酸乙酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，十四醇，十八醇，橄榄油，花生油，红花油，芝麻油，豆油和角鲨烯。优选的疏水油性液体是一种或几种C₆-C₁₈羧酸甘油三酯；优选的甘油三酯是癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，或其混合物，例如商品名为Miglyol 810(Hu1s America，Inc.，New Jersey)的产品。

增稠剂可以是任何不溶或几乎不溶于水的可药用的增稠剂；例子包括二氧化硅，蜡例如蓖麻蜡或氢化蓖麻油，石蜡，鲸蜡硬脂醇等等。优选的疏水性增稠剂是氢化蓖麻油。

合适的碱化剂是例如可药用的胺碱，例如三乙醇胺，或羧酸的盐，如乙酸钠，柠檬酸钠，山梨酸钾，等等。优选的碱化剂是山梨酸钾。

本发明组合物可以包括通常用于人的制剂和兽药的附加成分。例如可以加入调味剂如焦糖，胡萝卜，苹果，香肠调味剂；着色剂，如氧化铁，二氧化钛，铝色淀；甜味剂，如糖，钠糖精；防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类；抗氧化剂如BHT，BHA和粘度调节剂如白蜡或合成蜡，例如三山萮酸甘油酯，三-十四酸甘油酯，氢化的可可甘油酯。