[发明专利]苯并吡喃类化合物和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的2，2-二烷基-和2，2-二烷基-3，4-二氢-3-羟基--2H-1-苯并吡喃类化合物，及其盐、酯和N-氧化物，并涉及它们的制备方法，以及它们作为药物的应用和包括它们的药物组合物。

更准确地说，本发明在最广泛的范围内提供了：

1)2，2-二(C_1-5烷基)-或反式-2，2-二(C_1-5烷基)-3，4-二氢-3-羟基-4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺氨酰基)-2H-1-苯并吡喃；或其N-氧化物；或这类苯并吡喃或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类苯并吡喃，N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐。

如上1)中所述化合物中的烷基和烷基部分可以是支链或直链的。适宜的芳基磺酰氨基部分包括被芳基N-取代的磺酰氨基，或被芳基和C_{1 -5}烷基N，N-二取代的磺氨酰基，或被芳基和与芳基键合形成二环结构(如四氢喹啉基)的C_2-5亚烷基N，N-二取代的磺酰氨基。术语“芳基”包括任选包含一个或多个氮原子的单环或二环芳基，如苯基，萘基或吡啶基，它们可以被多至三个如选自卤素，C_1-5烷基，(卤代)_1-3-C_1-5烷基或C_1-5烷氧基的取代基任意取代，这些芳基尤为苯基，氟苯基，三氟甲基苯基，甲氧基苯基或吡啶基。

如下文所述，本发明化合物(如上面1)中所定义的)具有钾(K⁺)通道开启活性[参见，如Cook等人的“钾通道：结构、分类、功能和治疗潜力”(Potassium Channels：Structure，Classification，Function andTherapeutic Potential)，N.S.Cook编辑，Ellis Horwood，Chichester(1990)，181-255页]。现有技术中已广泛描述了具有K⁺-通道开启活性且4-位被甲酰氨基取代的苯并吡喃衍生物，包括许多种公认的化合物。本发明化合物中的4-甲酰氨基部分可包括具有K⁺-通道开启活性的苯并吡喃领域中所述的任一已知基团，包括N-取代的，例如环状的甲酰氨基部分。本发明化合物中优选的甲酰氨基部分为如下文所定义的-N(R₉)-COR₁₀。

正如大家所知道的那样，1)中所定义的化合物的苯并吡喃核还可以载有除上面所具体定义之外的取代基。具体讲它们可以为，例如，7-C_1-5烷基取代的，尤其是7-甲基取代的，如下面式I中所表示的苯并吡喃化合物。

根据本发明，优选如上1中所定义的2，2-二(C_1-5烷基)-3，4-二氢-3-羟基-4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃和/或-氧化物，其酯，和盐。如1中所述，这类化合物中的3-羟基和4-甲酰氨基部分以反式构型排列。对于此组化合物，如下面对式I化合物所述，无论它们是纯净形式或基本纯净形式还是异构，如外消旋，混合物形式，一般优选(3S，4R)对映体，

在更具体的范围内，本发明提供了：

2)式I化合物；或其N-氧化物；或这类化合物或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类化合物、N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐：                    式I其中

R₁为芳基，

R₂为H或C_1-5烷基，或为与R₁相连接的C_2-5亚烷基，

R₃为式-N(R₉)-COR₁₀基团，其中R₉为氢且R₁₀为苯基或吡啶基，或

R₉和R₁₀一起表示1，3-亚丁二烯基或者表示式-(CH₂)_n-基团或其中：n为3至5(包括3和5在内)的整数，且m为1或2，

R₄为氢，R₅为与R₃呈反位的羟基，或者

R₄和R₅一起表示如虚线所示的附加键，

R₆和R₇各自独立为C_1-5烷基，和