[发明专利]新的取代的四氢吡喃并[3,2－d]噁唑酮,其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及具有四氢吡喃并[3，2-d]噁唑酮结构的新化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的化合物通过其血管生成-抑制能力显示出非常有利的治疗用途。

血管生成(或新血管生成)被定义为新毛细血管的发育和生长。血管生成的过程存在于许多生理情况包括胚胎的发育，伤口的正常瘢痕形成和月经后子宫的发育中。除这些情况之外，血管生成在正常成人中很少出现，而生成血管壁的内皮细胞的有丝分裂非常缓慢，测定的细胞新生时间以年计。非正常的血管生成(就是说由于病理症状引起的新血管生成的刺激)是许多疾病，尤其是糖尿病型视网膜病，风湿性关节炎，血管瘤和固体肿瘤的生长的确定特征。血管生成在其它疾病如冠状动脉疾病中也扮演重要角色。

在肿瘤学领域中，已经表明，固体肿瘤的生长完全依赖于新血管的恒定发育，而且某些癌症的转移瘤与原发肿瘤的体积增加是相关联的(J.Folkman，New Engl. Med.，285(1974)，1182-1185)。

药物治疗(就是说用血管生成抑制剂)可以停止原发肿瘤的生长，预防或减轻转移瘤的形成并预防非原发性肿瘤的出现。这些血管形成抑制剂也可用于上述呈现血管形成活性的非肿瘤性疾病。

治疗的需求希望新的血管生成-抑制剂化合物的持续开发，以获得不仅更具有活性而且更具有专一性和更少毒性的活性成份。

本发明的现有技术具体可见专利US-A-3631175，该文献描述了具有杀真菌性质的吡喃并[3，2-d]噁唑衍生物。具有抗血管生成活性的一些化合物是已知的(EP-A-357061，EP-A-354787，EP-A-354767)但具有夫马菌醇(fumagillol)型结构。

本发明涉及具有与现有技术所述的化合物相比在结构和药理上新颖的四氢吡喃并[3，2-c]噁唑酮结构的新化合物。

更具体地，本发明的主题是通式(I)的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中X和Y一起形成氧代基：其中：R₁选自基团R和基团-NH-CO-R，R选自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或杂芳氧基，R₂选自氢和烷基，R₃选自氢，烷基，羟基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基团-(CH₂)_n-OR₈和基团-(CH₂)_n-NR₈R₉，R₄代表氢或与Y形成键，R₅选自氢，烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基或与Y形成键，R₆选自氢，烷基，烷基环氧基，芳基烷基，芳基烷基环氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和杂芳基，R₇选自氢，烷基，芳基烷基，基团-(CH₂)_n-OR₈，基团-(CH₂)_n-O-CO-R₈和基团-(CH₂)_n-NR₈R₉，R₈和R₉可以相同或不同，各自独立地选自氢，烷基，芳基和芳基烷基，n的值选自1，2，3和4，X和Y是这样的：

X选自氢，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-O-CO-R′₁和基团-NH-R′₁，其中R′₁具有与上面R₁相同的定义，而Y代表氢，或者，

X代表氢而Y与R₄或R₅形成键，或者，

X和Y一起形成亚甲基，基团＝CH-烷基，基团＝CH-芳基或基团＝CH-芳基烷基，或者，

X和Y一起形成氧代基，或者，

X和Y与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷，或者，

X和Y一起形成羟基亚氨基或基团＝N-O-CO-R′₁，其中R′₁具有与上面R₁相同的定义，或者，