[发明专利]环肽杀真菌剂

说明书

本发明涉及半合成环肽化合物，其用作杀真菌剂和抗寄生物剂，并且其具有提高的稳定性和水溶性。具体地说，本发明涉及环肽心形海胆蛋白(echinocandin)类衍生物；治疗真菌和寄生物感染的方法，以及该方法中使用的制剂。

本发明提供的化合物是半合成化合物，其由通过培养各种微生物而产生的肽衍生。本领域已知的一些环肽包括心形海胆蛋白B(A30912A)，脱水簕钩内酯(aculeacin)，mulundocandin，sporiofungin，L-671329，和S31794/F1。

一般而言，这些环肽的结构特征是在其中一个核氨基酸上有一个酰化的氨基基团的环六肽核(或核心)。氨基基团一般与生成核心外侧链的脂肪酸基团成酰化作用。例如心形海胆蛋白B具有亚油酰侧链，而脱水簕钩内酯具有棕榈酰侧链。

脂肪酸侧链可以从环肽核心上去除以提供一个氨基核(例如其中R₂是氢的下面的式I化合物)。然后该氨基可以再酰化得到例如本申请所要求的那些半合成化合物。

心形海胆蛋白B核心用某些非天然存在的侧链部分再酰化得到一些杀真菌剂(参见，Debono，美国专利No.4293489)。在这些杀真菌剂中有西洛芬净，其由其中R′，R″，R_是甲基；R^x1和R^x2是羟基，R^x1，R^y2，R^y3，R^y4是羟基，R₀是羟基，R₂是对-辛氧基苯甲酰基的式I化合物代表。

本发明提供了式I化合物：其中：

R′是氢，甲基或NH₂C(O)CH₂-；

R″和R_独立地是甲基或氢；

R^x1，R^x2，R^y1，R^y2，R^y3，R^y4独立地是羟基或氢；

R₀是下式基团

R₁是C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，苯基，对-卤代苯基，对-硝基苯基，苯氧基，苄基，对-卤代苯甲基，或对硝基苯甲基；1)R₂是下式基团其中

A)R₃是C₁-C₁₂烷基，C₁-C₆烷氧基，或喹啉基；

B)R₃是-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂烷基)；

    m和n独立地是2，3或4；

    p是0或1；或

C)R₃是-Y-(C₁-C₁₂烷基)；

    Y是-C≡C-或-CH＝CH-；或

D)R₃是-O-(CH₂)q-G；

    q是2，3或4；

    G是C₇-C₁₀双环烷基或C₇-C₁₄三环烷基；或II)R₂是下式基团其中：

Z是-O-，-C≡C-，-CH＝CH-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-，或键；