[发明专利]作为超声造影剂的氟化两亲物的稳定组合物

说明书

本发明领域

本发明涉及用于超声的新的组合物。特别是，本发明涉及用作超声造影剂的新的氟化两亲化合物组合物。

本发明背景技术

超声是用于研究身体不同部分(例如脉管系统，如组织微脉管系统)的有价值的诊断成像技术。相对于其它诊断技术而言，超声具有某些优点例如，涉及核医学和X-射线的诊断技术通常导致患者曝露于电离的电子辐射射中，这些辐射可引起对亚细胞物质(包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质)的损害。而超声不涉及这些潜在性有害的辐射，此外，与例如需要精密和昂贵设备的计算机X射线断层照像术(CT)和磁共振成像(MRI)相比，超声是相当廉价的。

超声包括将患者曝露于声波中。通常，声波因为被身体组织吸收、穿透组织或反射出组织而消耗。声波从组织反射出(通常称作背反射或自反射)形成产生超声影像的基础。在这方面，由身体不同组织反射的声波是有差异的。这种有差异的反射归因于不同因素，例如所观测的特定组织的构成和密度。典型的有差异反射波的检测通过可检测具有1兆赫(MHz)至10MHz频率声波的换能器进行。所测波可被综合、量化和转化为所研究的影像。

超声成像技术典型地涉及造影剂的使用。造影剂用于提高超声得到的影像的质量和使用性。典型的造影剂包括例如固体颗粒悬浮液、乳化液滴和充气泡；参见例如Hilmann等人，USP4,466,442和公开的国际专利申请WO92/17212H和WO92/21382。

尽管已充分提高了由超声得到的影像的质量，但是仍需进一步改进，特别是涉及到在充满脉管血液的组织中的脉管系统的影像。因此，需要改进超声技术，这包括改进的造影剂，该造影剂能够提供脉管系统和有关脉管的器官的医用影像。

来自液气界面的声反射是极有效的，因此，用泡(包括充气泡)作造影剂。此处所用的术语“泡”是指泡囊，通常该泡囊的特点在于存在一层或多层围绕着充有气体或其前体的内部空间的膜或壁。典型的泡包括例如脂质体、微胶粒及其类似物。正如下文将更充分探讨的，泡作为造影剂的有效性取决于不同的因素，例如泡的大小、弹性和/或稳定性。

就泡大小的作用而言，泡反射出的信号是泡的半径(r⁶)的函数(Rayleigh Scatterer)。因此，直径4微米(μm)的泡的散射能力是直径2μm的泡的约64倍，所以通常来说，泡越大，反射信号越强。

但是，泡的大小被泡必须通过的毛细管的直径限制。包含直径大于10μm的泡的造影剂通常会由于可能阻塞微脉管而有危险，因此，在造影剂中需要99％以上的泡的直径小于10μm。平均泡直径也很重要，它应该大于1μm，优选大于2μm。泡的体积加权平均值直径应该是约7至10μm。

泡的弹性也同样重要，这是由于高弹性的泡可以根据需要变形以“挤”过毛细管，从而降低了阻塞的可能性。此外，在弹性增强的泡上更容易诱发谐振。因为谐振的泡在次谐波范围(基于0.5倍)或在超谐波范围(基于2倍)的频率典型地产生的声辐射，因而可能是有益的。由于基本消除了背景噪音，包括第二谐波成像的超谐波范围在超声中是合乎需要的，因此，可用弹性泡制成合乎需要的第二谐波影像。

包含泡的造影剂的有效性还取决于泡的浓度。通常，泡的浓度越高，造影剂的反射能力越强。

与泡作为造影剂的功效有关的另一重要特征是泡稳定性。这里所用的(特别是就充气泡而言)“泡稳定性”是指曝露在大于大气压的压力中以后泡保持其中所截留气体的能力。为了使作为造影剂有效，在体内，泡通常需要保持一定量截留的气体。此外，还更进一步需要在解压后泡恢复原来的大小。这通常被称作“泡弹性变形”。

稳定性不足的泡提供差的造影剂。如果例如泡在体内释放出所截留的气体，则反射能力减小。同样，在体内弹性变形差的泡的大小也会减小，这也导致反射能力减小。

在现有技术中公开的泡的稳定性通常不适于作为造影剂的用途。例如，现有技术公开的泡包括例如充气脂质体(包含类脂(lipoidal)壁或膜)。参见例如Ryan等人，USP4,900,540和4,544,545；Tickner等人，USP4,276,885；Klaveness等人，WO93/13809和Schneider等人，EPO0554213和WO91/15244。随着泡所悬浮的溶液变稀，在这些参考文件中公开的泡在其中的稳定性变差，例如在体内泡的壁或膜变薄，这导致泡破裂的可能性较大。