[发明专利]降低活体内氧化氮水平的方法及其可用的组合物

说明书

本发明的领域

本发明涉及一种降低哺乳动物体内氧化氮水平的方法。特别地，一方面，本发明涉及一种通过以作为氧化氮的清除剂的二硫代氨基甲酸盐-金属配合物向遭受发炎和/或传染病痛苦的主体给药而降低哺乳动物体内氧化氮水平的方法，另一方面本发明涉及这里所公开的方法中所用的组合物和配方。

本发明的技术背景

氧化氮(·NO)是一种自由基细胞信使，具有多种生物功能，包括调节血管紧张度，调控大脑中的细胞通讯，以及通过非特异性免疫应答处死病原体(见例如Ignarro,L.J.,Ann.Rev.Toxicol30:535-560(l990)；Moncada,S.,Acta.Physiol.Scand.145:201-227(1992)；和Lowenstein andSnyder,Cell 70:705-707(1992)。氧化氮是L-精氨酸的化学等价的胍基氮原子的五-电子酶催化氧化作用的产物，这种氧化作用受酶即氧化氮合成酶的催化。已经鉴定出两种主要类型的氧化氮合成酶：组成型的氧化氮合成酶和诱导型的氧化氮合成酶。

组成型的·NO合成酶存在于内皮中，其中·NO作为有效的血管扩张剂连续不断地以低浓度从内皮中产生以调节血压和血管紧张度；诱导型的·NO合成酶存在于多种细胞中，包括巨噬细胞，噬中性白细胞，白细胞，肝细胞，血管内皮细胞和平滑肌细胞。后面这种·NO合成酶受脂多糖(LPS)和细胞活素诱导，以高浓度产生·NO达好几天，在抗发炎和抗感染的非特异性免疫中起重要作用(Kilbourn和Griffith,J.Natl.CancerInst.,84:827-831,(1992)；Moncada和Higga,N.Eng.J.Med.,329:2002-2-12,(1993))。在严重感染的情况下，·NO和细胞活素的过量产生可导致威胁生命的低血压，多器官坏死和最终死亡(St.John和Dorinsky,Chest.103:932-943(1993)。

在血液中，内皮产生的·NO各向同性地沿各个方向扩散进入邻近的组织。当·NO扩散进入血管平滑肌时，它与催化cGMP产生的鸟苷酸环化酶结合，诱导血管扩张(见例如，Ignarro,L.J.,Supra；Moncada,S.,Supra；和Lowenstein和Snyder,Supra)。另一方面，当·NO扩散进入血液循环时，它与血红细胞中的血红蛋白反应生成硝酸盐和高铁血红蛋白(Kelm和Schrader,Circ.Res.66:1561-1575(1990))。硝酸盐通过肾脏排泄而被消除，高铁血红蛋白被红细胞中的高铁血红蛋白还原酶催化转变，回到血红蛋白。因此，动物和人类的细胞活素诱导的休克和腐烂性休克中硝酸盐水平增加也就不足为奇了(见例如，Nava等，J.Cardiovasc.Pharmacol.20(Suppl.12):S132-134(1992)；Hibbs等.J.Clini.Invest.89:867-877(1992)；和Evans等Circulatory Shock 41:77-81(1993)。

已经证实，由LPS和细胞活素(如白介素-1(IL-1)，白介素-2(IL-2)，肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素)诱导产生的氧化氮的过量产生能导致全身性低血压(Kilbourn和Griffith,supra,Moncada和Higgs,supra)。研究了用抑制·NO的产生(通过抑制氧化氮合成酶)的试剂作为治疗由·NO的过量产生而导致的全身性低血压，例如，观察到N^G-甲基-L-精氨酸(NMMA)一种氧化氮生物合成路线的竞争性抑制剂(在静脉注射后)能够逆转动物体内LPS-诱导的低血压(Aisaka等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,60:881-886(1989)；Rees等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:3375-3379,(1989))。然而，正如最近的许多报道中所述的那样，抑制·NO合成酶对主体是有害的。参见，例如Henderson等在Arch.Surg.129:1271-1275(1994),Hambrecht等在J.Leuk.Biol.52:390-394(1992),Luss等在Biochem.and Biophys.Res.Comm.204:635-640(1994),Robertson等在Arch.Surg.129:149-156(1994),Statman等在J.Surg.Res.57:93-98(1994)，和Minnard等在Arch.Surg.129:142-148(1994)所报道的。