[发明专利]制备最佳尺寸的充气泡囊的装置和方法

说明书

相关申请

本申请为U.S.中请号307,305申请日1994.9.19的申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号159,687申请日1993.11.30申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号076,239申请日1993.6.11申请的部分继续申请，其又是U.S.中请号717,084和中请号716,899，两者申请日均为1991.6.18中请的部分继续申请，其又是U.S.申请号569,828中请日1990.8.20申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号455,707申请日1989.12.22中请的部分继续申请。

本申请也是U.S.申请号160,232申请日1993.11.30申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号076,250申清日1993.6.11申请的部分继续申请，其依次为U.S.申请号717,084和申请716,899，两者申请日均为1991.6.18申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号569,828申请日1990.8.20申请的部分继续申请，其又是U.S.申请号455,707申请日1989.12.22申请的部分继续申请。

这些申请的内容全文引入本文作参考。

发明领域

本发明涉及制备充气泡囊的方法和装置，特别是用于超声成像的充气泡囊的制备方法和装置。更具体地说，本发明涉及通过振动制备充气泡囊的方法和装置，其中通过控制振动参数在最短的时间内提供最佳尺寸的泡囊。

发明背景

超声技术的一种较之其它诊断技术有许多优点的诊断成像技术。与核医学及x-射线不同，超声技术并不会让患者接受可能有害的离子化电子辐射，这种辐射有可能造成对生物体物质如DNA、RNA和蛋白质的损害。此外，超声技术与CT诊断或磁共振成像技术比相对价廉。

超声技术的原理是基于以下事实，根据被观察的组织或血管的组成和密度，声波对组织的反射不同。根据组织的组成不同，超声波会通过吸收而消耗、穿透组织或反射回来。反射也称之为背散射或反射能力，它是超声成像的基础。一种超声波振子可用来敏感地测量返回的声波，这种振子通常能在临床上探测到1MHz-10MHz的声波。这些波再整合成为一种定量图像。再将定量波转化成被观测组织的图像。

尽管在超声技术方面已有很大进展，但仍然希望使得到2图像进行更精确，特别是考虑到充满血液的那些血管和组织。因此，仍要求找到那些有助于观察血管和血管相关的器官的试剂。

泡囊为超声技术理想的造影剂，这是因为，声音在液-气界面如泡囊的表面上的反射极其有效。

作为有效的超声造影剂，泡囊应尽可能大而富有弹性，因为这些泡囊(泡大小和弹性)对于尽可能地反射来自泡囊的声音是非常重要的。此外，泡囊在受压下应对压力稳定，即，在压力下保持超过50％的气体含量。同样，希望泡囊在释放压力后应能重新扩展开。进而，为了得到最大的反射并因此造影，希望有高泡囊浓度。从而，泡囊浓度成为确定泡囊效力的重要因素。具体说来，希望每毫升有泡囊100×10⁶个以上，更优选超过500×10⁶个。

但是，大小依然是确定成像用泡囊适应性的关键因素。对于能安全通过毛细血管的泡囊，反射信号(瑞利散射)可能是泡囊大小的函数，泡囊提高至六次方，使得4μm直径泡囊的散射能力为2μm直径泡囊散射能力的64倍。

由于泡囊直径大于10μm可能是危险的，大小也非常重要。静脉内或血管内注射后，大的泡囊有可能阻塞静微管。因此，重要的是即要使泡囊尽可能大以有效地反射声波，又足以小至能通过毛细血管。

为此，希望99％的泡囊小于10μm。进而，平均泡囊大小应至少为0.5μm，优选超过1μm，更优选接近2μm以便于最有效地造影。此外，体积加权平均值应在7μm数量级。

由于泡囊弹性越大，能挤压通过毛细管的能力越大，因此泡囊的弹性也影响其最大可容许尺寸。不幸的是，有许多因素可能会阻止高弹性泡囊的形成，因而更进一步增加了要使泡囊大小最佳化的重要性。

未包衣的泡囊的弹性最大，但通常它们又是不稳定的。结果，人们通常试图通过包被来增加泡囊的稳定性，但这又会降低它们的弹性。此外，已建议使用包封在蛋白外壳内的气体或气体前体，蛋白质与生物可降解交联剂交联，同时使用与生物相容化合物共价交联的非蛋白泡囊。可以设想，这种交联剂将会增加泡囊的刚性成分，因而降低其弹性。