[发明专利]维生素D4衍生物在治疗癌症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物活性的维生素D₄化合物。更具体而言，本发明涉及新型的1α-羟基维生素D₄以及用于其合成的新型中间体，新型的1，25-二羟基维生素D₄和新型的1，24-二羟基维生素D₄。

本发明还涉及包含药物有效量之新型1α-羟基维生素D₄化合物的药物组合物，以及通过给药药物有效量之所述新型化合物来控制非正常钙代谢的方法。

背景

已知维生素D在调节动物和人的钙代谢中是非常重要的。见Harrison’s Principals of Internal Medicine：Part Eleven，“Disorders ofBone and Mineral Metabolism，Chapter 335”；E.Braunwald等人，(eds.)，McGraw-Hill，NewYork，1987，pp.1860-1865。维生素D的两种最熟知的活性形式是维生素D₃和维生素D₂。维生素D₃是在动物和人的皮肤中内源性合成的，而维生素D₂是通过植物供给的维生素D的形式。维生素D₂与维生素D₃的不同之处在于，维生素D₂在C22和C23之间存在一个双键，而且还包含一个C24甲基。在人和鼠中，维生素D₃和维生素D₂具有等同的生物效用。

维生素D₄也被称为经照射的22，23-二氢麦角甾醇或22，23-二氢维生素D₂或22，23-二氢麦角钙化甾醇，它与维生素D₃的不同之处在于它包含一个C24甲基。维生素D4首次于1936年被披露出。见Grab，W.，Z.Physiol.Chem.243：63(1936)；McDonald，F.G.，J.Biol.Chem.，114：IVX(1936)。亦见Windaus，A.和Trautmann，G.，Z.Physiol.Chem.247：185-188(1973)。这些文献对维生素的生物活性水平有一些不同的报道，它们表明，在鼠中，维生素D₄只有维生素D₃活性的三分之一或四分之三，而在鸡中，则为维生素D₃活性的十分之一或五分之一。

DeLuca等人于1968年对维生素D₄之生物活性进行了更为明确的研究。见DeLuca等人，Arch.Biochem.Biophys.，124：122-128(1968)。作者们在该文章中确证维生素D₄的活性比维生素D₃的低。DeLuca等人报道，根据它们的手头资料，在鼠中，维生素D₄的活性是维生素D₃或维生素D₂的三分之二，而在鸡中，是维生素D₃活性的五分之一。

DeLuca等人指出“维生素D₄自首次为Windhaus和Trautmann披露以来，它的合成显然是很少用到”，并评论到“这可能是因为维生素D₄只有学术上的意义”。

就申请人所具有的知识来讲，维生素D₄仍只是在学术上有意义，因为自从DeLuca等人报道以来，申请人尚未意识到对维生素D₄进行进一步的研究。事实上，Merck Index对维生素D₄的说明为，“其生物活性似有疑问”。Merck Index，S.Budavari(ed.)，第11版，Merck&Co.，Rahway，N.J.(1989)，1579页，#9930。