[发明专利]血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂在组织修复中的应用

说明书

发明背景

本发明广泛地涉及生物化学和医学领域。更具体地说，本发明涉及用于加速组织生长或愈合的方法及物质。

哺乳动物组织上的伤口(即破口或开口)会导致组织破坏和微血管在伤口表面的凝固。这些组织的修复体现了对损伤的有序的、受控的细胞反应。不论尺寸大小，所有的软组织伤口均按相似的方式愈合。组织的生长和修复为生物学体系，其中在氧梯度下发生细胞增生和血管生成。在组织修复期间中顺序发生的形态学和结构的变化已被详细地指征并在某些实例中作了定量化处理[Hunt，T.K.等人，“血管生成和伤口愈合中的凝固及巨噬细胞刺激”(Coagulation and macrophagestimulation of angiogenesis and wound bealing)，”in The surgicalwound，1-18页，ed.F.Dineen&G.Hildrick-Smith(Lea&Febiger，Philadelphia：1981)]。

细胞形态包括三个特征区。中心无血管伤口区为缺氧的、酸中毒的和碳酸过多的(hypercarhic)，并有高的乳酸盐浓度。与该伤口区毗连的是局部贫血(局部缺血)梯度区。其中有分立的成纤维细胞。在该先导区后是活性胶原合成区，其特征在于成熟的成纤维细胞和大量的新生毛细血管(即新血管形成)。虽然在伤口组织愈合中需要新血管生长(血管生成)，但通常血管生成剂并不能满足长期以来认定的为组织修复提供附加生物合成效应的需求。尽管有要求伤口更快愈合的需求(即，严重烧伤，手术切口，破口或别的创伤)，至今用药剂加速伤口愈合仅有有限的成功事例。

关于DiZerega的美国专利5,015,629(其整篇内容在此引入作为参考)中描述了一种增加伤口组织愈合速度的方法，包括以足够造成愈合速度增加的量对所述组织施用血管紧张素II(AII)。对伤口组织施用血管紧张素II可明显增加伤口愈合的速度，导致更快的上皮组织再生和组织修复。术语血管紧张素II指在人或别的物种体内存在的一种八肽，其序列为Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQID NO：1]。血管紧张素II为已知的升压药并可从市场中购得。

尽管可使用血管紧张素II加快伤口的愈合，现仍需要别的能加速伤口愈合的药剂。另外，如果使用在导致高血压方面比血管紧张素II性能弱的药剂，那将是更加有利的。

在PCT专利申请PCT/US94/10502和PCT/US/94/10503中分别公开了包含血管紧张素II类似物和血管紧张素III及其类似物的用于伤口愈合的组合物。虽然这些组合物在伤口处置中有明显的效能，现仍需要具有更少不期望副作用的组合物及方法。