[发明专利]制备螺二氢吲哚类化合物的方法

说明书

发明背景

由垂体分泌的生长激素可刺激能生长发育的个体内所有组织的生长。此外，在身体内部的代谢过程中，生长激素具有以下基本影响：(1)增加身体内所有细胞中的蛋白质合成速率；(2)减少体内细胞的碳水化合物的利用速率；(3)增加游离脂肪酸的代谢和利用，以提供能量。缺乏生长激素的分泌会产生各种医学上的病症，如侏儒症。

已知可通过各种途径释放生长激素。例如，精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰增血糖素、后叶加压素这些化学物质，以及由胰岛素诱发的血糖过低症和诸如睡眠和运动等活动，都可间接引起垂体释放生长激素。它们是以某种方式作用于丘脑下部。这方式可能是通过减少抑生长素的分泌，或者是增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)，或未知的内源性生长激素释放激素，或者通过所有这些激素的分泌而起作用。

在希望增加生长激素应有水平的情况下，一般可通过提供外源性生长激素或服用GRF和可刺激生长激素的产生和/或释放的肽类化合物来解决问题。在任一情况下，化合物的肽基的性质都必需能保证以注射的方式服用。最初，生长激素的来源是通过提取尸体的垂体。这样，产品限贵，同时，由于与垂体来源有关的疾病，可能会被传染到接受生长激素的受血者，因而会有得病的危险。重组生长激素虽然不再带来任何疾病传染的危险，而且可以购得，但它作为注射或鼻喷雾用时，价格仍十分昂贵。一些刺激内源性生长激素释放的化合物已被开发。

具体讲，某些螺环化合物，作为非肽类生长激素促分泌剂，出现在PCT专利公开WO94/13696中。这些化合物能刺激天然或内源性生长激素的释放，这样可以用于治疗需要刺激生长激素产生或释放的病症，例如，用于缺少天然生长激素的人，或者用于提供食物和绒毛的动物：通过刺激生长激素时，可得到肉多和毛丰满的动物。

在上述文献中已公开的化合物中，优选的是螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺甲磺酸盐。其具有下列结构：

PCT专利公开WO94/13696中公开了制备这些螺环化合物的多种方法。其中有些方法是用于合成中间体螺二氢吲哚磺酰胺的，其有下列结构：其中，L是氢或氨基保护基。

制备此化合物(其中L是氢)的已知途径可概括如下：

有关上述途径可参阅以下文献：(a)Reeves，P.C.；Cammack，T.J.Heterocyclic Chem.，1986，23，73-75；(b)Ong，H.H.；Agnew，N.W.Heterocyclic Chem.，1981，18，815-820(c)Ong，H.H.；Proffit，J.A.，Fortunato，J；Glamkowski，E.J.；Ellis，D.B.；Geyer，H.M.；Wilker，J.C.；Burghard，H.J.Med.Chem.，1983，26，981-986；and(d)Bercz，C.V.；Rodney，D.I.；J.Pharm.Sci.，1972，61，1316-1317。

但是，有关合成这个螺二氢吲哚磺酰胺中间体的先有途径有各种不便，具体讲包括，下列式子的氟代芳香腈原料不易大量获得。在上述途径中的第一步中，使用以下结构的双氯乙基甲胺盐酸盐是高毒性和致癌性的：并且，在高温下使用NaH/DMSO是危险的。在氢化物还原反应中，由于要从高活性易起火的氢化铝锂中形成需要的还原剂、需要一个放热反应，并且要在长时间的高温下完成还原反应，因而是危险的。此外，下列式子中哌啶的脱甲基需要用有毒的溴化氰，然后用活泼的氢化铝锂还原，或者用供应有限和昂贵的氯甲酸氯乙酯。此外，上述途径需要数次层析纯化。因而，在工艺上需要有制备这些螺二氢吲哚的改进方法。

四氢喹啉-甲醛17与苯肼的Fisher吲哚缩合反应是已知的(Wang，T.S.Tetrahedron Letter，1975，1637)，但中间体19易发生Wagner-Meerwein重排给出咔唑20。

螺假吲哚的扩环反应的另一例子是化合物21经螺假吲哚22，直接转化成化合物23(Ganesan，A；Heathcock，C.H.Tetrahedron Lett.1993，34，439-440)，路线如下：