[发明专利]治疗疼痛的方法

说明书

发明领域

发明领域是治疗人类疼痛，特别是顽固性疼痛。具体地说，本发明提供依降钙素在经鞘内途径给药的药物制剂上的用途。

发明背景

已知降钙素在治疗人类疼痛上有效，这种疼痛起因于包括(但不限于)骨质疏松症、变形性骨炎、幻觉性肢体疼痛、反射性交感神经性营养不良、骨折、关节强硬性脊椎炎和恶性肿瘤骨转移等疾病(见例如，Gennari & Agnusdei(1988)：Current Therapeutic Research 44：712-721)。降钙素因其降血钙和降血磷酸盐效应而被用于治疗组合物中。降钙素还被用于增加骨质。

麻醉药(如吗啡)也被用于治疗人类慢性疼痛，它有成瘾的缺点，对吗啡的非中毒剂量会产生耐受性。

对不能依赖常规镇痛治疗的患者进行镇痛治疗，在技术上长期以来一直有需求。这样的疼痛治疗不应有明显的副作用或毒性；而且，还要求不出现耐受性的疼痛治疗。本发明提供对疼痛的有效治疗，特别是对罹患慢性和顽固性疼痛的患者(如晚期癌症所伴顽固性疼痛的患者)的治疗。

发明概述

本发明提供治疗哺乳动物疼痛(特别是治疗人类顽固性疼痛)的改进的方法。在本发明中，对患疼痛的患者经鞘内给药提供依降钙素。将依降钙素溶解于适于鞘内注射的赋形剂(如灭菌生理盐水)中。较佳的为药物进一步包含浓度约0.03-0.1％mg/ml的人血清白蛋白。剂量范围为约0.2-约15IU依降钙素/kg体重，较佳的为约1.6-约6.4IU依降钙素/kg体重。给药剂量以配制成鞘内注射标准体积为宜(较佳为单剂鞘内注射约0.5-约2.0ml)。依降钙素按本说明书所述剂量以单剂或多剂经鞘内途径给药。多剂给药可间隔长达24-48小时。可采用鞘内途径通过推注或用连续或脉冲式给药泵给药。

依降钙素鞘内给药产生强大、持久的镇痛效应，不伴有明显的不合要求的副反应，如成瘾，没有明显的耐受性发生。本发明的疼痛治疗特别有助于罹患顽固性和严重疼痛(如晚期癌症)的患者。

附图的简单描述

图1例示经鞘内途径给予依降钙素以剂量依赖性方式延长热板潜伏期。在依降钙素给药后1小时测定热板潜伏期(秒)。

图2例示经鞘内给予剂量从0.2-3.6IU/kg体重的依降钙素延长大鼠热板潜伏期的作用(-+-0.2IU/kg，-★-0.8IU/kg，-■-1.6IU/kg，-×-2.4IU/kg，-◆-3.6IU/kg，-□-生理盐水对照)。

图3A和3B提供鞘内给予依降钙素(a)剂量为2.4-6.0IU/kg及吗啡(b)剂量为37.5-125.0mg/kg后大鼠热板潜伏期延长的比较。在这些研究中，最大潜伏期为40秒。

图4提供经鞘内途径给予低剂量依降钙素(2.4IU/kg，-●-)、吗啡(37.5mg/kg，--)或生理盐水(-▲-)的热板潜伏期延长和作用时间的比较。

图5提供经鞘内途径给予中剂量依降钙素(4.4IU/kg，--)、吗啡(75.0mg/lg，-■-)或生理盐水(-▲-)的热板潜伏期延长和作用时间的比较。在这些研究中，最大潜伏期为40秒。

图6提供经鞘内途径给予高剂量依降钙素(6.0IU/kg，--)、吗啡(125mg/kg，-●-)或生理盐水(-■-)的热板潜伏期延长和作用时间的比较。

图7例示在5天多次鞘内给予剂量为4.4IU/kg体重的依降钙素(-■-)或生理盐水(-○-)或假注射(-◆-)后热板潜伏期的延长。垂直的箭头表示大鼠注射的时间。在研究的第1、3和5天于注射后0、1、3和24小时测定热板潜伏期。

图8例示鞘内给予10个单剂(每天一次)剂量为4.4IU/kg依降钙素(-■-)或生理盐水(-○-)或假注射后热板潜伏期的延长，不处理的间隔为48小时。垂直的箭头表示大鼠注射的时间。在研究的第1、3、5、7、9和ll天于注射后0、1、3和24小时测定热板潜伏期。

图9例示在5天多次鞘内给予含HSA(0.1％)的依降钙素(剂量为4.4IU/kg)后热板潜伏期的延长。在研究的第1、3和5天于注射后0、1、3和24小时测定热板潜伏期。

发明的详述

美国专利No.4,086,22l(shumpei Sakakibara等1976年5月3日申请)所描述的依降钙素具有如下结构：