[发明专利]用于肽释放的新型组合物

说明书

本发明涉及用于持续释放deslorelin的药物和兽药组合物，deslorelin是肽促性腺激素释放激素(GnRH)的激动剂。所述组合物的用途包括抑制生殖功能，特别是狗和猫的生殖功能，以及治疗特别是人中的前列腺和乳腺癌和其他抑制睾酮或雌二醇水平而对其有益的疾病或病症。

家养宠物的非受控生殖已是世界范围内的难题。在较不发达的国家中，家养猫和狗的生殖相对来说是不受控制的。目前控制这些动物生殖的方法是手术阉割。在发达国家中，控制生殖更多的是在雌性动物进行卵巢切除术，在有些情况下是在雄性动物中进行睾丸切除术，或者是强行将动物与其异性分开。

不管如何小，手术技术都有一些危险。许多宠物的主人也不愿意对他们的动物进行手术改变，而是忍受不控制生殖所产生的难题以及与此相关的行为。消除家养宠物的生殖能力，但不进行手术和不靠长期的圈养方法，多年来已成为小动物研究工业的目标。目前用于此方法的药物是以类固醇为基础的药物。这些药物产生令人不快的副作用，特别是在长期使用后，它们就不再被广泛使用。

许多年来，肽促性腺激素释放激素(GnRH)已成为众多研究的主题。它是经合成并储存在内底下丘脑之神经分泌细胞中的下丘脑十肽。该释放激素是以脉冲方式释放到垂体门循环中，然后被输送至前垂体。在此，它调节促性腺激素、促黄体生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)向周身循环中的分泌。因此，GnRH是生殖功能之神经和内分泌物之间的体液连接(此方面的综述见Conn PM(ed)1996Gonadotropin-releasing hormone Endocrine Review 7∶1)。GnRH与促性腺细胞上的单独一类受体结合。这些细胞长期与GnRH接触，由于受体的改变将导致失去对该激素的应答(综述见Hazum E和Conn PM(1988)Endocrine Review 9：379-866)。对GnRH应答的低下调节的结果是抑制了促性腺激素和性激素的循环水平。其后果是抑制生殖功能以及其他受性激素水平作用的过程。

许多年来，研究者们试图以形成GnRH的抗体为基础来研制出可市售的疫苗，以便截断上述激素轴，并因而用作避孕药。本发明的申请人已使此疫苗商品化；但是，此研制出的技术还不适合于宠物的避孕。此缺乏适用性是因为在个体宠物中对疫苗应答的生物变化，而且缺少疫苗长期作用的可预测性。

在市场上通常可接受的是，一个成功的宠物避孕药优选在所有治疗的动物中都有效，而且其应答时间也是可预测的。该应答优选应为6或12个月。避孕作用的可逆性是另外一个所希望的好处。

在1987年，Louisiana的Brian Vickery(Vickery，B.H.和Nestor，J.J.(1987)In LHRH and its Analogues，Part 2，517-543页)证实对雄狗/雌狗给药超剂量的GnRH超激动剂--nafarelin，将使它们暂时失去生殖功能不定的时间，3-18个月。该方面产品研制所面临的难题是：(i)廉价得到GnRH或者激动剂；以及(ii)廉价的释放系统，该系统可在6-12个月内以受控的速率释放肽，所述速率和剂量将可预测并可靠地使动物暂时失去生殖功能6-12个月。

本发明的申请人已研制出一种包含deslorelin作为活性药物的组合物，该组合物在给药动物时可抑制生殖功能较长并且是可预测的时间。该组合物在停止给药后还可恢复动物的生殖功能。虽然主要是用狗来描述该组合物，但可以确信此组合物对于其他动物包括人也是有用的。