[发明专利]根赤壳菌素衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有酪氨酸激酶抑制活性和具有抗肿瘤、抗微生物或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐。

背景技术

已知下式(B)表示的微生物代谢产物根赤壳菌素具有抗菌和抗癌作用[Narure，171，344(1953)；Neoplasma，24，21(1977)]或具有免疫抑制作用(未审日本专利申请公开No.298764/94)。

而且，其中酚羟基用各种酰基修饰的根赤壳菌素衍生物具有抗肿瘤作用是已知的(未审日本专利申请公开No.226991/92)。此外，其中酚羟基用酰基或烷基修饰的根赤壳菌素衍生物具有血管生成抑制作用也已公开(未审日本专利申请公开No.279279/94)。

酪氨酸激酶是采用ATP作为磷酸盐供体并催化底物蛋白质特定酪氨酸残基中的γ-磷酸酯基转化为羟基的酶，因此在细胞内信号转导的控制机理中起重要的作用。已知多组酪氨酸激酶，并且酪氨酸激酶活性增加(例如结肠癌中的Src、乳腺癌和胃癌中的ErbB-2、白血病中的Abb等)也是已知的。酪氨酸激酶活性的无序增加可导致细胞的异常分化和增生。其结果是，酪氨酸激酶的特定抑制剂可用于防止或治疗多种疾病，包括作为抗肿瘤剂。

Lck是一种酪氨酸激酶，通过抗原刺激激活T淋巴细胞可使其得到活化，并且该酶的抑制剂可以用作免疫抑制剂。而且，Src与破骨细胞中的骨的再吸收有关也是已知的，该酶抑制剂也可作为骨重吸收的抑制剂用于治疗骨质疏松。此外，作为多种生长因子的受体类型的酪氨酸激酶EGF-R(表皮生长因子受体)抑制剂，FGF-R(纤维细胞生长因子受体)抑制剂，PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)抑制剂等，可用作固体瘤的生长抑制剂，血管生成抑制剂，血管平滑肌生长抑制剂等等。

对酪氨酸激酶活性的抑制作用可采用以癌基因v-Src(可从RIKEN基因库获得)转染的大鼠纤维细胞系SR-3Y1，用抗-磷酸酪氨酸抗体通过Western Blotting分析进行测量，并计算其中酪氨酸发生磷酰化的细胞内蛋白质的量。由于在该方法中采用的SR-3Y1细胞的细胞内蛋白质酪氨酸磷酰化水平随v-Src酪氨酸激酶增加，所以根赤壳菌素衍生物抑制v-Src酪氨酸激酶活性的能力可通过其中酪氨酸发生磷酰化的细胞内蛋白质的量的减少测定。Robinson，SP.等[Intemational Journal ofOncology，2，253(1993)]报道了通过Western Blotting分析测定酪氨酸磷酰化抑制作用的方法，和Kwon，H.J.等[Cancer Research，52，6926(1992)]报道了采用SR-3Y1细胞的试验实施例。

本发明公开

本发明的目的是提供具有酪氨酸激酶抑制活性和具有抗肿瘤、抗微生物或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐。

本发明涉及下式(I)表示的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐：

其中R¹和R²相同或不同，各自表示氢、烷酰基、链烯酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基；

(1)当X表示卤素时，

Y表示氧原子或R⁴-O-N

{其中R⁴表示氢原子或表示取代或未取代的低级烷基

(所说的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，

叠氮基，氨基，一-或二-低级烷氨基，低级烷酰基氨基，低级

烷氧羰基氨基，低级链烯氧基羰基氨基，羧基，低级烷氧羰基，

低级烷基氨基甲酰基和环亚氨基}；

R³表示氢，烷酰基，链烯酰基或-SO-Z<其中Z表示下式(A)：

{其中XA，R1A，R2A的定义分别同X，R1和R2；和

YA表示氧原子或R4A-O-N

(其中R4A的定义同R4)}>；和

(2)当X与R³彼此结合表示单键时；

Y表示R^4B-O-N

(其中R^4B的定义同R⁴)。

下文中式(I)表示的化合物被称为化合物(I)。其它通式标号的化合物也按同样的方式称呼。