[发明专利]编码鼠肿瘤排斥抗原前体Smage－3的分离的核酸分子

说明书

发明领域

本发明涉及一种编码鼠肿瘤排斥抗原前体的核酸分子。与所有以前鉴定的MAGE以及MAGE相关的肿瘤排斥抗原编码序列相反，该肿瘤排斥抗原前体的编码序列是从鼠的常染色体中分离出来的鼠的序列。背景和现有技术

通过哺乳动物的免疫系统来识别外源或者外来物质并与之进行反应的过程是一个复杂的过程。该系统中重要的一方面为T淋巴细胞、即“T细胞”应答。这种应答要求T细胞识别称作人类白细胞抗原(“HLA”)或者主要组织相容性复合物(“MHCs”)的细胞表面分子和肽的复合物并与之发生相互作用。上述肽是从通过同样提呈HLA/MHC分子的细胞加工的较大的分子中得到的。就这一方面可参阅Male等人，高级免疫学(J.P.Lipincott公司，1987)，尤其是第6-10章。由于要求T细胞对HLA分子和肽的具体结合具有特异性，所以限制了T细胞和HLA/肽复合物的相互作用。如果一个特异性的T细胞不存在的话，那么即使T细胞的配偶复合物存在也不会产生T细胞应答。类似地，如果该特异性复合物不存在而T细胞存在，那么也不会产生应答。在自身免疫病理学中，上述机理参与免疫系统对外源物质的应答以及对细胞异常的应答。许多工作都已集中在把蛋白质加工成HLA结合肽的机理方面。就这一方面可参阅Barinaga，科学257：880(1992)；Fremont等人，科学257：919(1992)；Matsumura等人，科学257：927(1992)；Latron等人，科学257：964(1992)。

T细胞识别细胞异常的机理也与癌症有关。例如在1992年5月22日提交、公开于1992年11月26日的PCT申请PCT/US92/04354以及于1994年5月2日提交的系列号为08/142,368的美国申请中公开了一个基因的家族，可以把这些基因加工成为继而又在细胞表面上表达的肽，而上述肽可以通过特异性的CTLs溶细胞T淋巴细胞、即下文称作“CTLs”引起肿瘤细胞的裂解，其中上述两篇文献引入本文仅供参考。据说上述基因编码“肿瘤排斥抗原前体”或“TRAP”分子并把从中所得到的肽叫作“肿瘤排斥抗原”或“TRAs”。其中上述申请特别公开了两种鼠肿瘤排斥抗原前体的编码序列Smage I和Smage II。为了获得该基因家族方面进一步的信息可参阅Traversari等人，免疫遗传学35：145(1992)；Van der Bruggen等人，科学254：1643(1991)。而且也可以参阅于1991年12月12日提交的系列号为807,043的美国专利申请，该申请现为美国专利5,342,774，而上述文献以其全文引入本文仅供参考。在这篇专利中公开了肿瘤排斥抗原前体的“MAGE”家族。

在系列号为938,334的美国专利申请、即现在的美国专利5,405,940(1995年4月15日)中解释了MAGE-1基因编码一种肿瘤排斥抗原前体，其中可以把该前体加工成由HLA-A1提呈的九肽，而上述文献的公开内容引入本文仅供参考。结合到HLA-Al上的九肽遵循满足在一个基序上结合的“规则”。就这一方面可以参阅例如PCT/US93/07421；Falk等人，自然351：290-296(1991)；Engelhard，免疫学年度回顾.12：181-207(1994)；Ruppert等人，细胞74：929-937(1993)；Rotzschke等人，自然348：252-254(1990)；Bjorkman等人，自然329：512-518(1987)；Trabersari等人，医学实验杂志176：1453-1457(1992)。上述文献使人们认识到如果具体的肽对具体的HLA分子的特异性是已知的话，那么人们应当估计到一个具体的肽会结合到一个HLA分子上、而不会结合到其它分子上。由于不同的个体拥有不同的HLA表型，所以这一点是很重要的。因此，当鉴定作为特异性HLA分子配偶体的具体的肽具有诊断和治疗用途的时候，这些用途仅与具有具体HLA表型的个体相关。由于细胞异常并不局限于一种具体的HLA表型，所以需要在这一领域进一步开展工作并且定向治疗也需要一些意见还不一致的针对异常细胞的表型的知识。

在1993年1月22日提交的系列号为008,446的美国专利申请中公开了将MAGE-1表达产物加工成第二种TRA的事实，其中该文献引入本文仅供参考。这种第二种TRA是由HIA-Cw^*1601分子提呈的。上述公开内容表明一种给定的TRAP可以生产出多种TRAs，其中每种都会满足用来结合到一个MHC分子上的基序规则。