[发明专利]缩肽衍生物或其盐的制造方法

说明书

技术领域

本发明是关于具有驱虫活性的缩肽衍生物的另一种制造方法，以及合成这种缩肽衍生物的新型中间体。

技术背景

下述目的化合物(Ⅰ)，是一种公知的作为动物和人类驱虫剂的、具有杀灭寄生虫活性的化合物，作为它的一种制造方法，根据总合成，已知有如下途径的方法(国际公开号WO 93/19053号公报)。

老法的途径：    

但，这样的合成方法，化合物(B)以后，至目的化合物(Ⅰ)的中间体，由于其分子内具有碱性的吗啉代基(morpholino基)，处理中增加了限制，难以利用重结晶进行精制，进而得到的化合物(Ⅰ)自身的结晶性也不好，为此，例如需要用柱色谱法进行精制，因此，作为工业规模的制造方法，未必适用。

本发明就是为解决上述缺点，通过经由新型合成中间体的合成方法，从而提供一种目的化合物(Ⅰ)收率等极佳的工业规模的新型的制造方法。

发明的公开

本发明的目的化合物缩肽衍生物是公知的，以下式(Ⅰ)表示。

根据本发明，目的化合物(Ⅰ)或它的盐，可根据下述一系列工序所示的方法进行制造。

制造方法

工序1或羧基中的其反应性衍生物或它的盐或氨基中的其反应性衍生物或它的盐

(上式中，R₁为氢或氨基保护基、R₂为羧基或被保护的羧基、R₃和R₄分别为氢或氨基保护基、R₃、R₄中至少一个是氨基保护基、X表示离去基团)。

上述工序中化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅳ)是新物质。

通贯本说明书中的氨基酸、肽、保护基、缩合剂等，以该技术领域中通常使用的IUPAC-IUB(生化学命名法委员会)规定的缩写号来表示。

如果没有特别指出，氨基酸和它们的残基以这样的缩写号表示时，意味着L型配置的化合物及残基，而D型配置的化合物及残基以记载成D-表示。

本发明中所用的缩写如下所示：

Boc：叔丁氧羰基

Bz1：苄基

Lac：2-羟基丙酸(乳酸)

MeLeu：甲基白氨酸

P-CbmNHPhac:2-羟基-3-(4-甲氧基羰基氨苯基)丙酸〔β-(p-甲氧羰基氨苯基)乳酸〕

P-MorPhLac:2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸〔β-(p吗啉代苯基)乳酸〕

P-NH₂PhLac:3-(4-氨苯基)-2-羟丙酸〔β-(p-氨苯基)乳酸〕

Ms：甲磺酸

化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的最适宜盐类，可举出惯用的无毒性盐，即，和与各种碱的盐及酸加成盐。更具体讲，有碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、铯盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、和像铵盐一类的无机碱的盐；有机胺盐(例如，三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基亚乙基二胺盐等)等一类的有机碱的盐；无机酸加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐(例如，甲酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等)；和碱性或酸性氨基酸的盐(例如，精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。

以下详细说明本说明书中以上记载的和以下记载的，包含在本发明范围内的各种定义的最佳实例和说明。

所谓〔低级〕，若没有特殊指出，意指1～6个碳原子，最好1～4个碳原子的范围。

作为合适的〔离去基团〕，可列举的有氟、氯、溴、碘等卤素、甲磺酸酯等烷基磺酸酯、p-甲苯磺酸酯等的芳基磺酸酯等。