[发明专利]把17－脱乙酰基诺孕酯单独或与雌激素结合给药的经皮贴片和方法

说明书

本发明涉及药物的经皮释放，更具体地说，它涉及把17-脱乙酰基诺孕酯单独或与雌激素，特别是炔雌醇结合经皮给药的贴片和方法。

诺孕酯(Ngm)和炔雌醇(EE)的组合物口服给妇女用作避孕药。Bringer J.，Am.J.Obstet.Gynecol.(1992)166：1969-77.McGuire，J.C.等，Am.J.Obstet.Gynecol.(1990)163：2127-2131中暗示口服的Ngm代谢为17-脱乙酰基诺孕酯(17-d-Ngm)、3-酮诺孕酯和左炔诺孕酮(Lng)，并且这些代谢产物对口服药物的药理反应起着主要作用。

Chien等的美国专利4,906,169描述了把雌激素类和孕激素类共同释放给妇女避孕的经皮贴片。其中提到EE作为可以从该贴片给药的雌激素而且提到Ngm和Lng作为可以给药的孕激素。

申请人没有看到描述有把17-d-Ngm单独或与任何雌激素通过经皮或其他给药途径给药的任何现有技术。

本发明提供了通过给妇女使用有效量的17-脱乙酰基诺孕酯来预防排卵或提供激素替代疗法的组合物和方法。一方面是把17-脱乙酰基诺孕酯与抑制排卵量的雌激素联合用药给妇女。该组合物优选经皮给药。

所以，本发明的一方面是预防妇女排卵的经皮贴片，它包括：背衬层；和，位于该背衬下面的基质层，该基质层包括17-d-Ngm和压敏粘合剂的混合物该贴片适合于对妇女皮肤的扩散传递并将抑制排卵量的17-d-Ngm用药到该皮肤上。

本发明的另一方面是把17-d-Ngm与雌激素给药于妇女的经皮贴片，它包括：背衬；和位于该背衬下面的基质层，该基质层包括17-d-Ngm、雌激素和压敏粘合剂的混合物，该贴片适合于对妇女皮肤的扩散传递，及把抑制排卵量的17-d-Ngm和雌激素通过皮肤给药于妇女。这些贴片也能用来提供激素替代疗法。

本发明提供了预防妇女排卵的组合物和方法，它包括给予抑制排卵量的17-脱乙酰基诺孕酯。有效量大约为150到350μg/天并优选175到300μg/天的17-脱乙酰基诺孕酯。一方面是把17-脱乙酰基诺孕酯与抑制排卵量的雌激素如炔雌醇联合用药。有效量大约为150到350μg/天并优选175到300μg/天的17-脱乙酰基诺孕酯和10到35μg/天的炔雌醇。

本发明的经皮贴片提供给妇女避孕。它们也适合于激素替代疗法。

该贴片为的是在较长的时期，一般1-7天并优选7天把17-d-NRm，任选雌激素连续释放到皮肤上。

当该贴片用于避孕时，一般在月经循环的第5天放在皮肤上，按需要可到完全消耗的第21天替换。例如，对7天的贴片来说，在21天期间将需要3片贴片来释放药物。如果需要的话，在连续的月经循环第5天后可用一种安慰剂的贴片。对每次月经循环重复这种方法。

17-d-Ngm和雌激素都能抑制排卵，虽然通过不同途径。17-d-Ngm抑制黄体化激素(LH)，而雌激素的主要作用是抑制刺激卵泡激素(FSH)的分泌。所以，按照本发明当把17-d-Ngm与雌激素联合给药时，通过抑制排卵刺激物和/或通过抑制卵泡的生长来预防排卵。相对于母体化合物(Ngm)或其代谢物来说，人们认为17-d-Ngm给药的优点在于17-d-Ngm对雄激素活性方面只有很小或没有抑制。

17-d-Ngm抑制排卵的有效剂量一般是在约150到350μg/天，优选175到300μg/天和更优选175到250μg/天的范围。本发明的贴片一般有10到50cm²的基底表面区(即与皮肤扩散接触的区域)。雌激素抑制排卵的有效剂量一般取决于联合用药的特定雌激素。例如，当雌激素是炔雌醇时，剂量一般至少是10μg/天，优选10到35μg/天和更优选大约20μg/天。该贴片将含有足够量的17-d-Ngm和，当存在时，雌激素来给消耗的贴片提供这种每日剂量。一般这种剂量大约为20μg/天到200μg/天，优选30到150μg/天的炔雌醇。

本发明的贴片是基质或单片型层状结构。这类经皮贴片在本领域是熟知的。它们包括与压敏粘合剂和背衬混合的药物基质层。该基质作为药物库并通过它把该贴片固定在皮肤上。使用前，该贴片也包括防水的衬里层。

背衬是不渗透药物和基质中的其他组分的并限定了该贴片的上表面。它可以是由聚合物的单层或膜组成，或是一个或多个聚合物层和金属薄层的层制品。适用于制作背衬薄膜的聚合物的例子有聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚烯烃类如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯和聚丙烯、聚氨酯以及聚酯类如聚对苯二甲酸乙二醇酯。