[发明专利]造影剂的改进

说明书

本发明涉及新的造影剂，更具体地，本发明涉及用于诊断成像的含气体或产生气体的造影剂。

公开的国际专利申请WO92/17212(其内容在此引作参考)公开了含有由非蛋白质交联的或聚合的两亲部分包封的气体微泡和气体前体的超声造影剂。在这种造影剂中的两亲物的表面活性使气体微泡稳定，例如，通过减少与周围液体，如载体液体或体液的界面处的表面张力，或在这种界面通过形成单层或多层，例如一个或多个双层来稳定气泡，同时这种两亲物的化学键产生进一步的稳定性。

本发明涉及落入上述WO92/17212总范围内但没有具体公开的造影剂，并且以发现其中两亲物含有成膜类脂类的造影剂显示特别有利的性质为基础。

因此，本发明提供用于诊断研究的造影剂，其含有稳定的气体微泡或气体前体，例如，至少部分被其亲水部分中交联的或聚合的成膜类脂类包封。

在表面活性剂领域大家公认形成膜的类脂类在水介质中具有形成液晶双层的特点。其分子几何形状中亲水和疏水部分一般是大小相近的。成膜类脂类还包括在气-水界面(例如，在Langmuir-Blodget膜中)形成单层或单个双层的两亲物。优选成膜类脂类包括如在生物膜中发现的并且具有低水溶性和在水溶液中有降低表面张力(例如几乎降为0)趋势的类脂类；这种类脂类在水介质中一般形成低浓度凝胶状或液晶双层。

我们发现含有这种类脂类的造影剂显著增加造影效果，例如，被与具体公开在WO92/17212的超声造影剂相比，其灰度、多普勒效应和/或二次谐波效率有所提高所证实。

由于成膜类脂类赋予的高度稳定性，将其它组分如表面活性剂或辅助表面活性剂加到稳定交联的或聚合的成膜的类脂物质中是可能的，甚至在某种程度，这种交联的或聚合的成膜类脂仅占稳定例如包封用物质的很小部分，同时保持足够的产物稳定性。类似地，例如，在本发明造影剂中使用低度交联或聚合来提高包封用物质的柔性是可能的，同样将提高造影剂的图象密度。

这里所用术语“交联的”指至少两个成膜类脂分子的化学键形成例如聚合结构，并且包括与所谓零交联剂反应制备的系统。术语“聚合的”和“聚合结构”包括低分子量系统如二聚体和其它低聚体。根据本发明，含有例如2-20个重复单元的低聚体是优选的成膜类脂类。

用于制备本发明造影剂的一类优选的成膜类脂类包括磷脂如二酰基卵磷脂，二酰基磷脂酰丝氨酸，特别是二链烷酰基磷脂酰丝氨酸如二棕榈酰基和二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸。相应的二酰基磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇也是优选的。其它可使用的类脂类包括一和二脂肪酸甘油酯，鞘脂类，糖脂类，甘油类脂类，脂肪酸糖酯类。应当理解，至少一个成膜类脂应在其疏水部分含有所需功能基，该功能基能在适当条件下和/或与适当试剂反应进行所需的交联和/或聚合，进而产生可生物降解键，例如包括酰胺，亚酰胺，亚胺，酯，酐，缩醛，氨基甲酸酯，碳酸盐，碳酸酯或二硫化物基团。

本发明产物可包括混合的成膜类脂类，例如，以使成膜性质优于单个组分的性质。例如，这些成膜类脂类的混合物可包括二酰基磷脂酰丝氨酸和二酰基卵磷脂的混合物或二酰基磷脂酰丝氨酸和二酰基磷脂酸的混合物。这种混合物的其它组分可包括改善膜性质如稳定性，分散性，聚集趋势，生物活性，柔性和极性的物质。代表性的添加剂包括甾醇，如胆甾醇，带有改善表面基团如聚乙二醇部分的物质，和非交联和非聚合的磷脂。另外，这种成膜类脂可经过相对的低度交联或聚合以使造影剂产品中包封性膜物质包括未反应的(例如单体的)成膜类脂部分。

在本发明造影剂中可使用任何可生物相容的气体，例如空气，氮气，氧气，氢气，一氧化二氮，二氧化碳，氦气，氩气，氟化硫如六氟化硫，十氟化二硫和三氟甲基五氟化硫，低分子量(例如C_1-6)的任意氟代烃如甲烷，乙炔，四氟化碳和其它全氟烷类如全氟丙烷，全氟丁烷和全氟戊烷以及上述物质的任意混合物(例如在WO95/03835中公开的，其内容在此引作参考)。这里所用术语“气体”包括在37℃为气体或蒸汽形式的任何物质包括混合物。一般地，这种气体在微泡中是游离的或被吸收或夹带在所含物质中。