[发明专利]制备非晶性[R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸钙盐(2∶1)的新方法

说明书

本发明涉及可用作药物的非晶性阿特沃斯汀(atorvastatin)的新制备方法[其化学名称为[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐]。阿特沃斯汀适于用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因而适用作血清脂质减少和血胆固醇过少药。

美国专利4,681,893(此文献在此并入本文用作参考)公开了一些反式-6-[2-(3-或4-甲酰氨基取代的-吡咯-1-基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮类化合物，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺化合物。

美国专利5,273,955(此文献在此并入本文用作参考)公开了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的开环酸的R构型对映体，即[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。

美国专利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；和5,342,952(所有这些文献在此均并入本文用作参考)公开了制备阿特沃斯汀的各种方法和关键中间体。

阿特沃斯汀以其钙盐形式制备，即[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)。钙盐是比较理想的，这是由于它们能使阿特沃斯汀很方便地配制成例如片剂，胶囊，锭剂，粉剂等口服用制剂。

本申请人同时递交的题为“结晶[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)”和“III型结晶[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)”的申请[代理人案卷号PD-5250-01-FJT，美国申请号为60/001452，中国专利申请号为：96195564.3和PD-5333-01-FJT，美国申请号60/001454，中国专利申请号96195632.1]中公开了被称为I型，II型，III型和IV型的不同新晶型阿特沃斯汀。

上述美国专利中公开的阿特沃斯汀为非晶性固体。我们发现，在结晶阿特沃斯汀出现之后，用上述公开方法生产非晶性阿特沃斯汀不能重复再现。

文献(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)中报道了与结晶形式相比，许多药物中的非晶性形式显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗指症，某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此，最好是存在有将结晶性药物转化成非晶性形式的方法。

本发明的目的是提供一种适合大规模生产用的转化I型结晶阿特沃斯汀成非晶性阿特沃斯汀的方法。

我们惊奇且出人意料地发现，在非羟基溶剂中溶解阿特沃斯汀，随后除去溶剂，能够得到非晶性阿特沃斯汀。

因此，本发明提供了制备非晶性阿特沃斯汀及其水合物的新方法，包括：

(a)在非羟基溶剂中溶解I型结晶阿特沃斯汀；和

(b)除去溶剂，得到非晶性阿特沃斯汀。

在本发明的优选实施方案中，非羟基溶剂选自：四氢呋喃，和四氢呋喃与甲苯的混合物。

在本发明的另一优选实施方案中，溶剂用真空干燥器除去。

本发明用下列非限制性实施例并参照附图1，2和3进一步说明。有关附图的详细内容简述如下：

图1

I型阿特沃斯汀粉末的2分钟衍射图(Y-轴＝0至最大强度3767.50每秒计数(cps))。图2