[发明专利]化合物在制备抑制血管平滑肌细胞移动的药物中的应用

说明书

                       背景技术

细胞移动在伤口愈合、炎症、成人呼吸窘迫综合征及恶性肿瘤发病中起着重要作用(Savani等，J.Clin，Invest.95：1158-1168，1995；Kullmann等：Am J.Respir.Cell.Mol.Biol.8：83-88，1993；Brooks等，Cell：79，1157-1164，1994)。血管平滑肌细胞由介质向内膜的移动在新内膜形成中起至关重要的作用，这是导致的血管疾病的致病机理，这些血管疾病如动脉粥样硬化、PTCA后再狭窄及静脉旁路动脉粥样硬化(Jackson等，Arteriosclerosis and Thrombosis13：1218-1226，1993；Brown等，Cardiovascular Res.28：1815-1820，1995；Bell和Madri等，Am.J.Pathol.137：7-12，1990)。在血管受伤的动物模型中已发现，使用刺激平滑肌细胞移动的生长因子的抗体或使用阻断整联因子(integrin)介导细胞移动的肽可以抑制新内膜形成(Ferns等，Science 253：1129-1132，1991，Choi等，J.Vasc.Surg.19：125-135，1994)。

经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后血管再狭窄表明为组织反应，其特征是分为早期和晚期。血栓形成和/或血管痉挛发生在早期，在PTCA后几小时至几天内发生。晚期似乎由SMC移动、增殖及血管再造所支配。在这种疾病中，由介质向内膜的移动造成的SMC积累的增加是这种疾病的主要病理机制。血管平滑肌细胞的过量增殖及移动可能是PTCA、动脉切开术、激光血管成形术及动脉旁路移植手术后冠状动脉再栓塞的主要机理。见《平滑肌细胞的内膜增殖-经皮冠状动脉成形术后复发冠状动脉狭窄的解释》，Austin等，Journal of the AmericanCollege of Cardiology 8：369-375(1985年8月)。

通过经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、动脉切开术、激光血管成形术及动脉旁路移植手术对栓塞动脉进行外科手术后，血管再栓塞仍是主要的、长期的并发症。进行PTCA的病人约有35％在术后三至六个月内发生再狭窄。目前治疗血管再狭窄的办法包括用器械如斯坦特固定模进行器械介入或药物疗法，包括使用肝素、低分子量肝素、香豆素、阿斯匹林、鱼油、钙离子拮抗剂、甾类及前列环素。这些方法不能控制再栓塞率，不能有效地治疗和预防血管再狭窄。参见《经皮经腔冠状动脉成形术后预防再狭窄：“魔微粒”的研究》，Hermans等，AmericanHeart Journal 122：171-187(1991年7月)。

再狭窄的发病机理：由于血液和损伤动脉血管壁中细胞成份产生的生长因子造成过量的细胞增殖和移动，这些又介导血管再狭窄中平滑肌细胞的增殖。

能抑制平滑肌细胞移动的药物可用于治疗和预防再狭窄。本发明提供了应用化合物作为平滑肌细胞移动抑制剂。

                       发明概述

本发明提供了抑制人或其它哺乳动物受试者血管平滑肌细胞移动的方法，该方法包括给所述受试者使用药学上有效剂量的式I化合物及其药用盐及溶剂化物，其中R₁和R₃独立地为氢、-CH₃、其中Ar是任意取代的苯基；

R₂选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基或哌啶子基。

                       发明详述

本发明涉及发现所选式I化合物可用于抑制血管平滑肌细胞移动。本发明提供的治疗方法是给需要的人或其它哺乳动物一定剂量能有效抑制血管平滑肌细胞移动的式I或式II化合物或其药用盐或溶剂化物。

术语“抑制”包括其通常可接受的含义，包括给经受平滑肌细胞移动的病人预防性治疗，及防止和/或治疗现存的平滑肌细胞移动。这样，本方法包括适当的药物治疗和/或预防给药。

通常，将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片剂，或者配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药的溶液剂。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。