[发明专利]用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑的盐治疗和预防肿瘤

说明书

本申请是1995年6月21日申请的未审美国专利申请No.08/505 439的部分继续申请。

1.引言

本发明涉及用氨基咪唑甲酰胺(AICA)的盐和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(TRIAZOLES)的盐进行治疗来预防和/或抑制原发和继发转移肿瘤的组合物和方法。本发明方法包括使用5-氨基咪唑甲酰胺的和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的所有类别的有机酸盐和无机盐而不仅仅是从乳清酸获得的那些盐。例如AICA和/或TRIAZOLES也可以与脂肪族酸反应，包括但不局限于乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，和酒石酸，或者与糖酸反应，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特别是戊羟基和多羟基羧酸，生成有机酸盐，或者AICA和/或TRIAZOLES也可以与无机酸反应，包括但不局限于盐酸和磷酸，生成适用于本发明方法的无机盐。所述方法包括用治疗有效剂量的-种氨基咪唑甲酰胺的盐和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐治疗癌症高危的和/或患癌症的个体。在癌症治疗实践中，本发明的方法，用含有AICA和/或TRIAZOLES盐的组合物来抑制原发和继发病灶处的癌细胞和基质组织周围细胞的发展和增殖。本发明优选的组合物能特异性地或优选地阻止肿瘤发生前细胞向肿瘤细胞转化，或者阻止或抑制肿瘤细胞增殖、发病及转移，而没有通常的细胞毒性作用。所述方法进一步包括治疗患某些病症的个体，包括但不局限于牛皮癣、湿疹、胶原病、脉管炎、神经性疾病或药物中毒。

2.发明背景

2.1氨基咪唑甲酰胺盐

AICA在文献中称作“乳清酸氨咪酰胺”(“Orazamide”)。乳清酸氨咪酰胺是一种氨基咪唑甲酰胺盐(下文称作“AICA”)，根据其阻止坏死和刺激肝实质细胞再生的能力而已经被用作保肝药。

2.2.1氨基咪唑甲酰胺盐的化学特征和性质

现有的乳清酸氨咪酰胺有不同形式：5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸盐，4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸盐，或1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸与5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1∶1)的化合产物，或乳清酸与5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-甲酰胺(1∶1)的化合产物。咪唑环上的C₅胺基可以与肌体化学上相容的乳清酸或者任何其它有机酸的C₄羧基相连。

AJCA乳清酸盐或乳清酸氨咪酰胺已知的药理活性在于AICA和/或乳清酸。AICA结合到动物的核酸中，特别是嘌呤生物合成中。在牛奶中也发现有乳清酸，它是动物机体中一种嘧啶的母体。因此，AICA乳清酸盐含有核酸嘌呤和嘧啶成分的母体，作为保肝药的应用是以其对肝实质细胞再生的刺激作用为基础的。

2.1.2AICA盐的药物动力学

乳清酸氨咪酰胺或AICA乳清酸盐目前用作保肝药。已发现AICA防止肝坏死并刺激肝实质细胞再生。当使用一种AICA盐时，AICA是主要的代谢产物。

2.1.3AICA盐和癌症

AICA是作为嘌呤生物合成中的母体而被正常细胞和肿瘤细胞利用的，这一发现提示AICA类似物可能具有抗肿瘤活性，因它能抑制核酸的生物合成。且Hano，K.，和Aka shi，A，1964，Gann55：25-35。因而，已经合成出了一系列的其中5-氨基基团被各种一烷基的和二烷基的三氮烯基置换的AICA的类似物-三氮烯基咪唑，并评估了其抗肿瘤活性。见Shealy，Y.F.，和Kranth，C.A.，1966，J.Med.Chem.9：34-38，Shealy，Y.F.，等，1962，J.Org.Chem.27：2150-2154；和Shealy，Y.F.，等，1961，J.Org.Chem.26：2396-2401。其中一种类似物5-(二甲基三氮烯基)咪唑-4-甲酰胺(DTIC或DTIC-Dome，氮烯咪胺)具有下面的结构式：其具有令人注目的抗小鼠肉瘤180，腺癌755，白血病L1210(Shealy，Y.F.，等，1962，Biochem.Pharmacol.11：674-676)和黑色素瘤细胞(Rutty，C.J.等，1984，Br.J.Cancer 48：140)的活性。