[发明专利]用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯乙烯基苯并咪唑衍生物

说明书

本发明涉及可用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯乙烯基苯并咪唑衍生物，并涉及这些化合物和含有这些化合物的药物组合物在治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症中的应用，本发明还涉及这些化合物的制备方法。

在这些如高血压诱发的血管改型，血管再狭窄，和动脉粥样硬化的病理过程中，血管平滑肌细胞的增殖和定向迁移是造成血管闭塞的重要因素(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；330：1431)。基于致病过程的病因学，所有这些病理过程均称之为过度增殖性血管疾病。血管闭塞发生在内膜平滑肌细胞增殖引起的狭窄之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；血管外科学杂志(J.Vase.Surg.)，1991，13：885)。内膜平滑肌细胞增殖的根本原因在于导致内皮和细胞外基质破坏的血管平滑肌细胞损伤(Schwartz，S.M.，人体病理学(Human Pathology)，1987；18：240；Fingerle，J.，动脉硬化症(Arteriosclerosis)，1990；10：1082)。通常，动脉壁细胞处于封闭负控制之下并处于低基础增殖状态或处于静止非增殖状态。在血管损伤后，生长因子和细胞因子的释放导致平滑肌细胞增殖和迁移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，Trends in Cardiovascular Med.，1992；2：90.；Shiratani，M.，；Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；1：5)。

致使内膜增生的血管损伤可由免疫反应或由浸入性心血管手术引起。动脉粥样硬化症是生物物质介导的血管损伤的常见形式，并继发成狭窄。血管平滑肌细胞的异常增殖具有在内皮损伤部位上产生导致阻塞性新内膜损伤的动脉粥样硬化斑块的病理特征(Ross，R.，自然(Nature)，1993：362；801；Cascells，W.，循环(Circulation)，1992；86：723)。引起内膜增生的物理损伤可能发生在血管成形手术、器官移植外科手术和其它破坏血管完整性的血管浸入手术之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991；13：885；Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yanaka，E.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1992；141：1139)。

对于冠状动脉狭窄的治疗，经皮经腔冠状动脉成形术已被广泛接受。在这种手术中，内皮被损伤并与各种造血性的或在损伤部位释放的化学引诱剂和促细胞分裂剂接触。这些物质中，血小板衍生的生长因子(PDGF)被认为在平滑肌细胞增殖和趋化性过程中起着重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；循环(Circulation)，1993：86(suppl III)：III-43；Ferns，G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；科学(Science)，1991；253：1129.；Jawien，A.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992；89：507；Nabel，E.G.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993；91：1822)。在血管成形手术后的3至6个月内，大约有30-40％患者的血流量明显降低，这是由于应答此手术过程中造成的血管损伤而引起的再狭窄的结果。这些患者随后需要进行第二次手术(Pepine，C.，循环(Circulation)，1990；81：1753.；Hardoff，R.J.，美国心脏学院杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)，1990；15：1486)。因此，限制再狭窄过程的药物具有显著优点。能抑制血管平滑肌细胞增殖、特别是能抑制PDGF刺激增殖的药物将用于治疗血管增殖性疾病(Molloy，C.J.，Drug Dev.Res.，1993；29：148；Newby，A.C.；George，S.J.，心血管研究(cardiovasc.Res.)，1993；27：1173)。

DE 4,129,603公开了用作胶原诱导血小板聚集和纤蛋白原抑制剂的稠合杂环化合物，它们还可在“经腔血管成形术的治疗”中使用。US5,387,600公开了用于治疗动脉粥样硬化的2-硫代取代的苯并咪唑。US 5,026,705公开了作为增强肌收缩力剂的2-苯乙烯基苯并咪唑基哒嗪酮，它们可用于治疗充血性心力衰竭。