[发明专利]P2嘌呤受体之激动剂或拮抗剂在预防谷氨酸引起的细胞毒性中的应用

说明书

本发明背景

本发明涉及特定类的化合物在预防谷氨酸引起的细胞毒性中的应用。

现有技术

谷氨酸是中枢神经系统之主要兴奋性神经递质(Hollmann M.，Heinemann S.，Annu.Rev.Neurosci.17，31-108，1994)，而且谷氨酸受体普遍分布于CNS中也证明谷氨酸在广范围的生理和病理过程中起着中心的作用(Watkins J.C.，Collingridge G.L.，The NMDA receptor，IRLOxford，1989)。

谷氨酸依赖型神经递质传递在如学习、图形识别和记忆等功能中的中心作用已为最令人相信的原理和一些实验发现所暗示(Bliss T.V.P.Collingridge G.L.，Nature 361，31-39，1993)。

几十年来一直认为谷氨酸在体内和培养基中对神经元是有毒性的，而且谷氨酸受体的功能在许多脑疾病和损伤中是关键性的(AppelS.H.，Trends Neurosci.16，3-5，1993)。许多涉及中风或癫痫的神经性疾病事实上导致由于谷氨酸的过度刺激引起的脑损伤，以及如阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化等的变性疾病，这些疾病涉及由谷氨酸受体的过度活化导致的神经元细胞坏死。

本发明的目的

本发明的目的是提供用于调节谷氨酸引发的神经递质传递和神经毒性的特定类化合物，该类化合物可治疗急性和慢性神经变性疾病。

本发明的另一个目的是提供可调节与谷氨酸有关之生理功能的特定类化合物，所述生理功能包括疼痛、激素平衡、血压、热调节、出汗、学习、图形识别和记忆。

本发明的再一个目的是提供可用作预防谷氨酸引发之细胞毒性的药物工具的特定类化合物。

本发明的进一步目的是提供有效替换用于治疗与谷氨酸有关之急性和慢性神经性疾病的已知药物如竞争性和非竞争性谷氨酸拮抗剂、神经节苷脂和生长因子的特定类化合物。本发明描述

通过使用用于预防谷氨酸引发之细胞毒性的P₂嘌呤受体之激动剂或拮抗剂的化合物可实现上述以及其他目的和相关的优点，这些目的和优点将在以下描述中更明确地阐明。

本发明的基本新颖性是谷氨酸引发之生物过程与P₂嘌呤受体调节剂(激动剂或拮抗剂)之间的相关性。谷氨酸受体和P₂嘌呤受体都是具有离子移变和代谢移变性质的受体。

例如，我们选择Basilen Blue E 3G(也称为Reactive Blue 2)和Cibacron Blue 3GA，它们是P₂嘌呤受体的拮抗剂。这些化合物可商购得到，例如购自Sigma，它们的分子结构和主要特征在1995年于意大利发行的Sigma目录中都有描述，Basilen Blue E 3G在149页，Cibacron Blue 3GA在266页。我们选择的其他化合物是5-腺苷酰基亚氨基二磷酸酯(AMPPNP)，它是P₂嘌呤受体的激动剂。该化合物也可从Sigma购得，其分子结构和主要特征描述于1995年在意大利发行的Sigma目录的52页。

根据本发明，这些化合物可用来预防谷氨酸引发的神经系统细胞之细胞毒性，特别是CNS神经元。作为CNS神经元的细胞模型系统，我们采用产后的鼠小脑神经元。这些细胞在由产后的鼠小脑分离时是最特征化的原始神经元培养物(Lasher R.S.，和Zagon I.S.，Brain Res.41，428-438，1972)，它们在体外可发育成作为中间神经元的成熟显型。该中间神经元用谷氨酸作为神经递质，而且可进一步构成用于研究谷氨酸介导之细胞毒性的优异模型系统。