[发明专利]药物输送用的反相碳氟化合物乳液组合物

说明书

                      发明领域

本发明涉及用于输送治疗剂和诊断剂用的组合物.更具体地说，本发明涉及极性的全氟化合物包液体的乳液，多重乳液，和微乳液。

                      发明背景

现已发现，碳氟化合物、氟取代的烃、和全氟化碳(其中所有的氢原子均被氟取代的碳氟化合物)在医药领域作为治疗剂和诊断剂具有广泛的应用。这些液体是澄清、无色、无嗅、不可燃和基本上不溶于水的。此外，碳氟化合物液体的密度比水和人体软组织高，具有低的表面张力和，就其大多数来说，是低粘度的。

碳氟化合物具有想望的性质包括生物相容性、较低的反应性和高的携带氧的能力。溴化的碳氟化合物已显示其对某些辐射线的不透过性。例如，Long的美国专利N03975512使用包括溴化的全氟化碳作为射线显影的负增大介质。商品碳氟化合物乳液FLUOSOL^TM(Green CrossCorp.，Osaka，Japan)已在经透过皮肤的腔冠状动脉成形术期间作氧载体使用。碳氟化合物乳液还已被用于包括核磁共振和超声(美国专利№5114703)诊断的显影应用中。纯的全氟化碳还被应用于医药领域中。Imagent_GI，一种FDA-认可的诊断剂包含纯全氟辛基溴化物(PFOB)，全氟化碳还被用于眼科的巨大的视网膜剥离(Aguilar etal.，Retina，15：3～13)和在液体换气应用期间被用于鉴别。

尽管给人们留下良好的印象，但是如果与其他的药物或诊断剂一起使用时，上述的全碳氟化物在治疗方面的应用具有很大的缺点。例如，在最新的肺病治疗中，肺的疾患部分的不良换气降低了药物输送的效果。然而，现已显示，当与液体换气一起进行时，通过肺泡表面的生物剂的肺内输送能被促进(Wolfson et al.，FASEB J.，4：A1105，1990)。现还显示，当与静胍注射给药相比时，肺内给药能增加某些药物的生物效应(Shaffer et al.，Art.Cells，Blood Sub.& Immob.Biotech.，22：315，1994)。

肺内给药还能应用于治疗和/或诊断机能疾病包括呼吸窘迫综合症(RDS)，肺循环障碍症，cystic纤维化，肺癌。通过液体换气的肺部药物输送效果增大可能是由于全氟化碳在肺表面的高的分散系数之故，肺泡表面积的增加是由于更有效的肺部充气，而氧是通过全氟化碳输送的。

与用全氟化碳引起的药物输送有关的一个主要问题是，药物通常是不溶于碳氟化合物相的。肺内给药的最新方法包括制备药物的粗分散体和通过湍流和雾化输送。不幸的是，并不是所有的药物均可用此方式输送的。

在以前己使用全氟化的表面活性剂制成全氟化碳包水的反相乳液。用非氟化表面活性剂稳定这些反相乳液是有好处的。

因此，在本技术领域存在存在一种对能以更有效、方便的方式输送与碳氟化合物有关的极性水溶性治疗剂和诊断剂的组合物和方法的需求。本发明通过用与生物相容的磷脂或氢化的表面活性剂稳定的碳氟化合物包极性液体乳液、多重乳液、和微乳液解决了此需求。

                      发明概述

本发明提供用于输送极性液体可溶的药剂的，在碳氟化合物连续相中的反相(碳氟化合物包极性液体)乳液和热力学上稳定的反相微乳液。这些乳液克服了与在碳氟化合物中的非均相粗药物分散体有关的许多困难。此外，本发明还提供稳定的多重(极性液体包碳氟化合物包极性液体)乳液。

因此，在广义上说，本发明包括一种碳氟化合物药剂制剂，它包括：

包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相；

包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相；和

有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂。

本发明此部分的另一方面是热力学上稳定的制剂。

本发明的再一方面是由制备治疗剂和诊断剂的方法组成，该方法包括：

提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相；

将所说的液相与有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂和包含至少一种亲脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一种乳液制剂；和

乳化所说的乳液制剂以生产治疗剂或诊断剂。

本发明的再一方面是给病人输送治疗剂或诊断剂的方法，它包括：