[发明专利]最大限度地减少骨损失的方法

说明书

本发明涉及药学和药物化学领域，并提供最大限度地减少由于使用某些药物试剂而引起骨损失的方法和药物组合物。

式I化合物或其药用盐是本领域已知的，

其中R为-CH₂CON(CH₃)-n-CH₂CH₂CH₂CH₃或-SO(CH₂)₃CF₂CF₃，分别称作ICI-164384和ICI-182780(见，例如，公开欧洲专利138504及美国专利4659516)。这些甾类化合物被McDonld，D.P.等确定为III型雌激素拮抗剂(甾类受体及抗激素专题论丛，New York Acad.Sci.，Dallas，TX，1994年9月20-23日)，并进一步被确定为“纯”雌激素拮抗剂，而不具有激动剂活性。因此，式I化合物对雌激素受体(ER)具有高度亲和力，故阻断了雌激素及其代谢物的结合。这些化合物也能抑制ER的二聚作用和加速ER的细胞质累积并导致快速减小免疫可检测蛋白的损失。因此，这些化合物被看作有前途的治疗剂，特别是，对乳腺癌(见，例如，Howell，A.，Lancet，345：29-30(1995))、子宫内膜异位、子宫纤维瘤及其它雌激素诱导的疾病的治疗。

令人遗憾的是，式I化合物没有雌激素激动剂活性，因此引起类似妇女绝经的状态。具体地讲，这些化合物能诱发骨损失如骨质疏松。绝经状态的诱发，特别是，骨损失的诱发，是用这些化合物治疗哺乳动物因雌激素而诱发的疾病时的最受限制的副作用之一。因此，通过随后或同时使用其它药物试剂，既利用式I化合物雌激素拮抗剂的明显活性，同时又最大限度地减少与使用这些化合物有关的副作用，是非常有价值的。

因此，本发明提供了一种最大限度地减少式I化合物或其药用盐引起的骨损失的方法，其中R是-CH₂CON(CH₃)-n-CH₂CH₂CH₂CH₃或-SO(CH₂)₃CF₂CF₃，并将式I化合物给予需要治疗的哺乳动物，

该方法包括同时或随后给所述哺乳动物使用有效量的式II的化合物或其药用盐：    

其中

每个R¹独立地为氢原子、羟基、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

而R²是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。

本发明也提供了最大限度地减少式I化合物引起的骨损失的方法，即通过共同使用(随后或同时)骨合成试剂，特别是甲状旁腺激素(PTH)(1-84)或(1-34)，共同使用或不使用式II化合物。

本发明进一步提供了与药用载体、稀释剂或赋形剂合用的含式I化合物和式II化合物的含或不含骨合成试剂的制剂，以及式I化合物加骨合成试剂的制剂。

式I化合物及其药用盐，

其中R是-CH₂CON(CH₃)-n-CH₂CH₂CH₂CH₃或-SO(CH₂)₃CF₂CH₃，是本领域已知的并可按照Bowler，J.的美国专利459516所述方法来制备，将其引入本文供参考。优选的式I化合物中的R是-SO(CH₂)₃CF₂CH₃(ICI-182780)。

同样，式II化合物及其药用盐，是本领域熟知的并可按照，例如，美国专利No.4133814；4418068及4380635(将它们引为参考)详细描述的方法来制备，

其中