[发明专利]联合疗法治疗HIV和其它病毒性感染

说明书

              1.本发明的范围

本发明为申请号为08/481957(申请日期为1995年6月7日)的部分连续申请。

本发明涉及使用新的联合疗法治疗病毒性感染，尤其是HIV感染的方法。所述新的联合疗法采用肽DP-178，DP-107或片断，类似物和/或其同系物，以及至少一种其它的治疗剂。

DP-178是一种相应HIV-1_LAI横跨膜蛋白(TM)gP41的氨基酸638到673的肽。DP-178包括其部分，类似物，及DP-178的同系物，它们都表现出抗病毒活性。抗病毒活性包括(但不限于)抑制HIV向未感染的CD-4+细胞传播。而且，本发明还涉及使用DP-.178和DP-178片断和/或类似物或同系物作为逆转录病毒(特别是HIV)向未感染的人或非人细胞传播的抑制剂。本发明还涉及抗病毒肽DP-107，一种相应HIV-1_LAI横跨膜蛋白(TM)gP41氨基酸558到595的肽，这些氨基酸存在于其它的包膜病毒中。更准确地说，本发明涉及DP-107，其片断和/或类似物或同系物与其它治疗剂合并使用以治疗病毒性感染，尤其是HIV感染的用途。而且，本发明还涉及包含DP-178或DP-107和至少一种其它治疗剂的新的药用组合物。

                 2.本发明的背景

               2.1人免疫缺陷病毒

人免疫缺陷病毒(HIV)是一种致病性逆转录病毒和引起获得性免疫缺陷综合病(AIDS)和相关疾病的成因因子(Barre-Sinossi，F.et al.，1983，Science 220：868-870；Gallo，R.et al.，1984，Science 224：500-503)。至少有两种不同的HIV类型：HIV-1(Barre-Sinossi，F.et al.，1983，Science 220：868-870；Gallo，R.et al.，1984，Science 224：500-503)和HIV-2(Clavel，F.etal.，1986，Science 223：343-346；Guyader，M.et al.，1987，Nature 326：662-669)。而且，这些类型病毒中的每一型群体都存在着大量的遗传异质性。人CD-4+T-淋巴细胞感染一种HIV病毒时将导致该型细胞衰竭，并最终引起机遇性感染，神经系统功能紊乱，肿瘤形成，而过早死亡。

HIV属逆转录病毒的慢病毒科中的一员(Teich，N.et al.，1984；RNA Tumor Viruses，Weiss，R.et al.，eds.，CSH-Press，PP.949-956)。逆转录病毒为小包膜病毒，它含有一种二倍体的单股RNA基因组，通过病毒编码的逆转录酶(一种RNA诱导的DNA聚合酶)产生的一种DNA中间产物进行复制(Varmus，H.，1988，Science 240：1427-1439)。其它逆转录病毒包括：致瘤病毒如人T-细胞白血病病毒(HTLV-I，-II，-III)，和猫白血病病毒。HIV病毒颗粒由病毒核心组成，而该核心又由称作P24和P18的蛋白质构成。病毒核心含有病毒RNA基因组和复制过程中所需的上述酶类。十四烷基葡萄糖胺聚糖组成的病毒外壳包绕着病毒核心，外面再包着一层由感染的宿主细胞膜衍化的脂膜外套。HIV包膜表面的糖蛋白经合成形成一种单-160KD的前体蛋白，在病毒繁殖期间，这种前体蛋白在一种细胞蛋白酶的作用下分裂成两种糖蛋白：gP41和GP120。gP41是一种透膜蛋白，而gP120为一种细胞外蛋白，它与gP41以非共价的形式(可能是三聚体或多聚体的方式)连在一起(Hammerwskjold，H.and Rekosh，D.，1989，Biochem.Biophys.Acta 989：269-280)。

HIV以CD-4+T淋巴细胞作为靶细胞是因为CD-4表面蛋白起着HIV-1病毒细胞受体的作用(Dalgleish，A.et al.，1984，Nature312：767-768，Maddon et al.，1986，Cell 47：333-348)。病毒进入细胞后则依赖gP120结合在细胞CD-4+受体分子上，同时gP41也固定在病毒膜上的包膜糖蛋白复合体上(McD-ougal，J.S.et al.，1986，Science231∶382-385；Maddon，P.J.et al.，1986，Cell 47∶333-348)，这就解释了HIV对CD-4+细胞的亲和性。