[发明专利]造影剂的制备和应用

说明书

本发明涉及包括多核部分在内的造影剂的制备和在诊断显影、特别是X-射线显影中的应用，并涉及含有多核部分的造影介质。

一切诊断显影都是基于从身体内部的不同结构获得不同的信号水平。因此，对要在影象中观察的一定身体结构来说，在X-射线显影中，该结构对X-射线的衰减必须与周围组织对X-射线的衰减相区别。身体结构和周围组织之间的信号差别常被称为对比度，已经作了很多努力来寻求提高诊断显影中身体结构与其周围组织之间的对比度的方法，因为这个对比度越大，影象的质量就越高，对医生实行诊断的价值也越大，进一步说，对比度越大，要在显影中用肉眼观察的身体结构也就可越小，亦即增大对比度就可增大空间清晰度。

影象的诊断质量强烈地取决于显影过程中固有的干扰水平，因而对比度水平与干扰水平之比可看作是代表诊断影象的有效诊断质量系数。

改善这一诊断质量系数，很久以来是，迄今仍是重要的目标。在技术上，例如在X-射线和超声波方面，改善诊断质量系数的一种已有解决办法是往身体中要显影的区域引入提高对比度的材料即造影剂。

因此，例如在X-射线方面，早年的造影剂例子就有不溶解的无机钡盐。它能在被照射的身体区域加大X-射线的衰减。更近，X-射线领域的造影剂具有压倒优势的是可溶性碘制剂，它含有例如商品名为Nycomed AS的化合物，该制剂的商品名称为Omnipaque和Amipaque。

新近在X-射线造影剂方面所做的大量工作集中于重金属离子的氨基多羧酸(APCA)螯合物，已经查明，许多身体部位的有效显影要求在被探查部位存放较高浓度的金属离子，曾有建议说，具有一个以上螯合剂部分的聚螯合剂有可能用来实现有效显影的目的。

最近发现，使用多核配合物可以特别有效地提高对比度，这是一种其中的配合部分本身包含有两个或两个以上能提高对比度的原子、或对X-射线来说具有两个或两个以上重原子的配合物。参见WO 91/14460及WO 92/17215。

为明确起见，此处“原子”一词是用来指离子形式或共价结合的形式，而不是指简单的不带电原子。另外，应当明确，配合部分，当它是多核配合部分时，并不是大到可以认为它是一个颗粒的本身。因此，它通常具有的最大尺寸为80或更小，特别是40或更小。

本发明涉及在这样的多核部分方面的改进并由此在第一方面提供出制备下式

                 M_nB_uA_v                      (I)(其中M_nB_uA_v为多核实体；每个M是选自W、Mo、Ta、Nb、和Hf的重金属原子；每个金属原子M是共价结合到至少一个、优选2-6个原子上的；每个B是共价结合到至少两个、优选2或3个金属原子M上的桥键原子；每个A可以相同也可以不同，它们是共价结合到金属原子M上的非桥键原子；n和u是正整数，其值为2或更大；v为零或正整数的化合物或盐的方法，特别是生理上能耐受的盐的方法，该方法包括将M(CO)₆和I₂在足以形成金属/碘簇形原子团的时间和温度下进行反应，并任选地在该具有一个或多个另外的原子的簇形原子团中放入一个或多个非桥键或桥键碘原子，以形成改良的簇形原子团和/或形成该簇形原子团或改良簇形原子团的盐。

在上面的化学式(I)中，n、u和v优选为2到30，特别优选为2到10，尤其优选为2到8，n甚至优选为2到6。

用上述方法形成的某些簇形原子团是新的，它本身应成为本发明的一个方面。因此，本发明可提供以下化学式的化合物

                   M_nB_uA_v                  (II)(其中n为3、4或5，优选为4或5，M、A、n、u和v与上述定义相同，而B为碘)的化合物和盐特别、是生理上能耐受的盐。其中n为6的配合物，这是已知的。