[发明专利]神经衍生胎儿细胞系在移植治疗中的应用

说明书

发明背景

本发明概括来说涉及通过在宿主中基因植入遗传学非相关细胞来治疗宿主的方法。更具体地说，本发明提供无限增殖的人胎儿神经衍生细胞系，以及通过将这些细胞系植入宿主或患者来治疗宿主的方法。

器官移植已经成为一种成功的广泛应用的治疗各种疾病的方法。在很多医疗中心，心脏，肾，甚至肝移植都是很常见的。但令人遗憾的是很多器官疾病不能用完整器官移植治疗。例如，中枢神经系统损伤不能通过完整器官移植来取代损伤组织而治疗。

因为通过完整器官移植治疗替代受损伤组织对很多疾病不适用，或者甚至对患有相应疾病的所有患者不适用，因此人们进行了很多努力来研究细胞移植方法。Sun等，Biomat.，Art.Lells，Art.Org.15：483-496(1987)。导致生物活性物质缺乏的实质损伤可以通过移植分泌该生物活性化合物的分离的细胞或细胞群而治疗。例如，通过植入自供者胰腺分离的郎格汉氏岛已经成功地治疗了糖尿病动物。Noel等《新陈代谢》(Metabolism)31：184(1982)。

细胞移植疗法对于治疗神经病学疾病是特别鼓舞人心的。实体组织移植特别不适于几种病因的神经病学疾病。实体组织移植所必需的手术开颅会引起导致临床神经病学缺陷的神经系统路径不可恢复的损伤。神经功能也常常依赖于复杂的细胞之间的联系，而这不可能由手术建立。而且中枢神经系统细胞对缺氧症和营养丧失异常敏感。实体组织移植的快速血管化是关键的，因为实体组织移植内部的细胞常常缺乏保持存活力的足够的灌注。Stenevi等，《大脑研究》(BrainRes.)，114：1-20(1976)。

一种常见的神经病学综合症，帕金森神经机能障碍，是细胞移植疗法一个尝试的目的。Bjrklund等，《大脑研究》，177：555-560(1979)；Lindvall等，《科学》(Science)，247：574-577(1990)；Freed，Restor.Neurol.Neurosci，3：109-134(1991)。帕金森神经机能障碍是由于基底神经节黑质中缺乏产生多巴胺的神经元而引起的。Burns等，N.Engl.J.Med.，312：1418-1421(1985)；Wolff等，《神经学》(Neurobiology)，86：9011-9014(1989)。帕金森病，一种特征临床表现为帕金森神经机能障碍的病因学未知的疾病，是由于这些产生多巴胺的神经元的自发损伤而引起的。很多药物，例如抗紧张剂，或者化学药物，例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可以引起帕金森神经机能障碍。Burns等，美国国家自然科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，80：4546-4550(1983)和Bankiewicz等，《生命科学》(Life Sci.)，39：7-16(1986)。

已经进行了尝试，即通过将多巴胺能细胞移植到受损伤动物的纹状体而恢复实验诱导的帕金森神经机能障碍的临床表征。基因修饰的成纤维细胞(用编码酪氨酸羟化酶的DNA转染)已经被成功地移植给多巴胺能途径损伤的动物。植入产生多巴胺成纤维细胞后改善了动物的运动功能和行为。Wolff等，《美国国家自然科学院院刊》，86：9011-9014(1989)；Fisher等《神经元》(Neuron)，6：371-380(1991)。与出生后产生的细胞相比，通过移植胎儿细胞，可以提高移植物成活率，从而延长临床好转。Gage和Fisher，《神经元》，6：1-12(1991)。新鲜胎儿多巴胺能神经元已经被植入到黑质纹状体(nigrostriatal)多巴胺系统受化学损伤后的猴的尾状核。移植后改善了损伤诱发的行为缺陷。Bankiewicz等，《神经外科杂志》(J.Neurosurg.)，72：231-244(1990)和Taylor等《大脑研究进展》(Prog.Brain Res.)，82：543-559(1990)。

已经通过纹状体植入多巴胺能神经元来治疗帕金森神经机能障碍患者。Lind Vall等，Arch.Neurol.，46：615-631(1989)；Widner等，New Engl.J.Med.，327：1556-1563(1992)。自流产胎儿获得移植细胞。流产之前，对孕妇检诊引起一些疾病的病毒的抗体。治疗后，接受了治疗的患者表现出改善了神经功能。但是患者需要保持免疫抑制治疗。