[发明专利]减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法

说明书

                    发明领域

本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法。

                    发明背景

糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一，给患者及其家庭和社会造成身体及经济上的消耗。不同类型的糖尿病存在着不同的病因学和发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢疾病，其特征是高血糖和糖尿，其原因是胰岛素的产生或利用不足。

非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是一种主要发生于成年人的糖尿病型，此类患者可以产生足够使用的胰岛素，但在胰岛素介导的利用和外周组织糖代谢方面存在缺陷。

典型的NIDDM的特征在于三个主要的代谢异常：对胰岛素介导的葡萄糖代谢抗性；营养物质刺激的胰岛素分泌损伤；肝葡萄糖的过度生产。

对非胰岛素依赖型糖尿病治疗(即控制血糖水平)无效，会由于心血管疾病和其它糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病和外周神经病)而导致死亡。

对于患有非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖水平进行控制来治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法包括饮食疗法和锻练，以及使用磺酰脲和双胍治疗性化合物。另外，近期已将化合物二甲双胍和阿卡波斯用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者。然而，在某些患者中，通过饮食疗法和锻练和/或利用所述的治疗化合物不能使高血糖得到充分控制。在这种情况下，必需向患者施用外源性胰岛素。通过注射向患者施用胰岛素，除费用昂贵并且痛苦外，还会导致不利于患者的各种疾病或并发症。例如，因胰岛素剂量错误、误餐、无计划的锻练或未知原因会导致胰岛素反应(低血糖症)。另外，还会发生局部和/或全身性的过敏反应和对胰岛素的免疫抗性。

因此，本发明是减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法。部分或全部降低非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素的给药量也称为“胰岛素获救”，原因是患者不再需要外源性胰岛素来控制血清葡萄糖水平。如下所述，在所进行的临床试验中，施用本发明方法化合物的17名患者中有7人完全不再需要外源性胰岛素，这是非常令人激动和意想不到的发现，因为本领域技术人员认为患有非胰岛素依赖型糖尿病并需要胰岛素的患者会产生胰岛素抗性和B细胞衰竭。B细胞是产生内源性胰岛素的胰腺中的细胞。

参见，例如，Saad M.F.,美国药物杂志(The American Journal ofMedicine)，1991；90：229-235，该文献讨论了对于非胰岛素依赖型糖尿病，胰腺B细胞衰竭在胰岛素抗性发展中的作用。

                    发明概述

本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，包括向患者给予治疗有效量的式I化合物及其可药用盐，其中R₁和R₂相同或不同，各自表示氢原子或C₁-C₅烷基；

R₃表示氢原子、C₁-C₆脂族酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；

R₄和R₅相同或不同，各自表示氢原子、C₁-C₅烷基或C₁-C₅烷氧基、或R₄和R₅一起表示C₁-C₄亚烷基二氧基；

n是1、2、或3；

W表示-CH₂-、CO、或CH-OR₆(其中R₆表示R₃所定义的原子或基团中的任意一个并且可与R₃相同或不同)；

Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基(＝NH)。

在该方法的优选实施方案中，式I化合物是5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。