[发明专利]自身免疫疾病的治疗剂

说明书

本发明涉及用来治疗哺乳类动物尤其是人类自身免疫疾病的治疗剂。本发明还涉及作为所谓的“疫苗载体”用来治疗T细胞起源的人类白血病的治疗剂，和用来预防人类移植排斥反应及移植物抗宿主疾病(GVHD)的治疗剂。

Charles O.Elson等人在The Journal of Immunology，1995，154；1032-1040杂志上发表了题为“霍乱毒素及其B亚单位对粘膜T细胞形态及功能的改变”的文章，该研究发现霍乱毒素(Ctx)及CtxB亚单位能抑制CD8⁺及CD4⁺T细胞。

    B.Yankelevich等人在The Journal of Immunology，1995，154；3611-3617杂志中还发表了题为“以新的免疫抑制制剂预防急性移植物抗宿主疾病”的文章。该研究发现CtxB可在骨髓移植中作为预防急性移植物抗宿主疾病(GVHD)的一种制剂。

WO 95/10301中发现了一种免疫耐受诱发制剂，该制剂含有结合有特异耐受原的粘膜结合分子。

在本文中术语“Ctx”是指霍乱毒素，而“CtxB”是指霍乱毒素的B亚单位。在其它的文章中也被相应地表示为“CT”或者“Ct”及“CTB”或者“CtB”。文中的术语“Etx”是指大肠杆菌热不稳定肠毒素，而“EtxB”是指Etx的B亚单位。在其它的文章中有时也被相应地表示为“LT”或者“Lt”及“LTB”或者“LtB”。

本发明的基础是基于这样一个发现，即EtxB(大肠杆菌热不稳定肠毒素的纯B亚单位)可与存在于哺乳类动物细胞表面的GM1-神经节苷脂受体结合，而且此结合可引发淋巴细胞群不同的反应，其中包括去除CD8⁺T细胞同时激活B细胞。但当采用突变的没有GM1结合活性的EtxB时则没有上述的效应。自身免疫疾病

自身免疫是描述身体对自身抗原产生免疫反应的机理的术语。

根据本发明第一个方面用来预防或者治疗自身免疫疾病的下面制剂：(i)除了Ctx或者Etx，或者Ctx及Etx的B亚单位，具有GM-1结合活性的制剂；或(ii)对具有GM-1介导的细胞内信号有作用而没有GM-1结合活性的制剂。

本发明的制剂可调节淋巴细胞群，即引发CD8⁺T细胞凋亡，增强CD4⁺细胞的活性并使B细胞多克隆激活。上述过程可使免疫反应向诱导Th2相关的细胞因子方向移动。对自身或者交叉反应抗原所产生的这些反应可调节一些自身免疫疾病的保护。

在本发明上述第一方面的第一个实施方案中，治疗制剂用于治疗正在进展中的自身免疫疾病。在该实施方案中，给病人单独服用制剂或者与自身或者交叉反应抗原一起联合给病人服用该制剂。根据本发明第一个方面中的该实施方案，服用制剂能调节免疫反应使自身抗原不激活引起疾病的炎症从而治疗自身免疫疾病。

在本发明第一方面的第二个实施方案中，将制剂以“接种”的方法给哺乳类动物使用，使其治疗自身免疫疚病，其中制剂可与所述疾病有关的自身或者交叉反应抗原决定簇物质(或者为一种不同的自身或者交叉反应抗原决定簇物质的混合物)联合给予。经过上述的所谓接种后，可使对自身抗原或者交叉反应抗原的宿主免疫反应远离病理活化，从而保护对自身抗原的进一步反应。

在本发明的第一个方面中，可将治疗制剂及自身或者交叉反应抗原决定簇联合给予病人。我们可以通过改变每种治疗制剂及抗原决定簇给药的给药部位及时间来调节免疫系统。所以，可将治疗制剂及抗原决定簇同时并且同一个部位给予，但是如将治疗制剂与抗原决定簇在不同的时间及不同的部位分别给予可能会有较好的效果。

给予单剂量的治疗制剂及抗原决定簇可能会有较好的效果，但多剂量也包括在本发明范围内。

在本发明第一个方面的第二个实施方案中，可将治疗制剂及抗原决定簇连接在一起，如通过共价键结合从而形成单一的活性制剂，虽然分别给药，其中治疗制剂与抗原决定簇不是象上述的那样连接在一起，是优选的，因为这可使不同部分分别给药。

根据本发明的这个方面可以治疗的特异自身免疫疾病是其病理与细胞介导免疫有关的自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，多发性硬化症及糖尿病。

另外，在本发明的第一个方面中，提供了用Ctx，Etx或者Ctx或者Etx的B亚单位制备用作预防自身免疫疾病的制剂的药物。

本发明还提供了一种治疗人类自身免疫疾病的药物组合物，该组合物含有(i)一种具有GM-1结合活性的制剂；或(ii)一种对GM-1介导的细胞内信号传导有作用，但无GM-1结合活性制剂；及药物可接受的载体或者稀释剂。