[发明专利]应用(2－咪唑啉－2－基氨基)喹喔啉治疗视神经损伤的方法

说明书

发明背景

本发明涉及保护哺乳动物眼睛的视神经和视网膜免受有害刺激的方法，此有害刺激包括由于青光眼或其它病因因素导致眼内压升高的压迫性(机械的)效应以及供给这些神经的血流受损。

青光眼是一种特征为眼内压升高的眼睛疾病。按病因分类，青光眼可分为原发性及继发性。进一步地，成人的原发性青光眼可以是慢性开角型或慢性闭角型。继发性青光眼由先于其存在的眼睛疾病如色素膜炎，眼内肿瘤或增大的白内障所致。

原发性青光眼的根本原因尚不很清楚。眼内压的升高是由于阻塞或房水外流。在慢性开角型青光眼，前房角及其解剖结构显示正常，但房水引流有障碍。在急性和慢性闭角型青光眼，前房角浅，滤过角狭窄，虹膜可能在Schlemm管的入口外阻塞了小梁网络。瞳孔扩大可能推动虹膜根部进一步压迫房角，或可能产生瞳孔的阻滞，因此出现急性发作的眼内压升高。前房角狭窄的眼易于出现各种严重程度的急性闭角型青光眼发作。

继发性青光眼是由于对房水自后房角至前房角，并随之至Schlemm管流动的任何干扰所致。

眼前部的炎症性疾病可能引起虹膜“隆起部位”(bombe)内完全性后虹膜粘连而阻碍房水外流，并且渗出物可能堵塞引流通道。其它常见的原因有眼内肿瘤，增大的白内障，腹侧视网膜静脉闭塞，眼部创伤，手术操作及眼内出血。

将所有类型考虑在一起，在所有40岁以上的人中约2％发生青光眼，并且在进行性并到迅速视力丧失之前的许多年可以是无症状的。在无外科手术适应症的情况，局部用β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼的选择药物。然而，α-肾上腺素能激动剂正等待批准用于治疗眼内压升高，且一旦它们得到应用，将可能成为治疗这种病的主力。

具有α₂激动剂活性的各种喹喔啉衍生物已被建议作为治疗剂，例如Danielewicz等，美国专利第3,890,319和4,029,792号。他们公开了作为心血管系统调节剂的化合物，它具有如下通式：其中2-咪唑啉-2-基氨基基团可在喹喔啉母核的5-、6-、7-或8-位置的任何一位；x、y和z可在剩余的5-、6-、7-或8-位置的任何一位且可选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；R是在喹喔啉母核的或2-或3-位置的任意取代基并且可以是氢、低级烷基或低级烷氧基。目前有用的化合物可按照Danielewicz等提出的步骤制备。美国专利第3,890,319和4,029,792号的内容被在此全部收载作为参考。

在“相对选择性α-2激动剂(UK-14，304-18)对猫、兔和猴的眼部效应”〔J.A.Burke，等，Current Eye Rsrch 5，(9)，pp 665-676(1986)〕中，喹喔啉衍生物对降低兔、猫和猴的眼内压显示有效。此研究中的化合物被局部应用于所研究动物的眼。

很早就已知青光眼的后遗症之一是对视神经头的损伤。此损伤，被称为“杯状陷凹形”或“cupping”导致视盘的神经纤维区域机能降低。由于此cupping所致的视力丧失是进行性的，且如果此疾病未得到有效的治疗则会致盲。

然而不幸的是，应用药物或外科手术促进房水外流而降低眼内压并不总能有效地避免青光眼状况对神经的损伤。这个明显的矛盾由Cioffi和Van Buskirk〔眼科学研究，38，增刊，p.S107-16，讨论S116-171994年5月〕在文章“前眼神经的微血管系统”中谈到。摘要说明：

青光眼的传统定义是眼内压(IOP)升高的异常，使得临床状况过分简单化。一些青光眼病人从未具有高于正常的IOP，而另一些病人尽管最大限度降低IOP仍继续发生视神经损伤。在青光眼病因学中的其它可能因素是前眼神经局部微血管系统的调节。相信微血管因素是重要的一个理由是许多微血管疾病与青光眼视神经病变有关。

继Cioffi等之后，Matusi发表了关于“系统性血管炎的眼科学改变”〔Nippon Rinsho，52(8)，p.2158-63，August 1994〕的文章进一步支持许多微血管疾病与青光眼视神经病变有关的观点。摘要说明：