[发明专利]治疗用的泡腾组合物

说明书

本发明涉及新的含有泡腾对偶物的颗粒、含有此颗粒的药用制剂，本发明也涉及其制备方法和该制剂在治疗中的应用。

泡腾药用制剂在本领域中是公知的。简而言之，该组合物包括一种对偶物，它含有酸如柠檬酸或其一氢或二氢盐和二氧化碳源如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸氢钠。干燥时，这些物质在一起不起反应，但在水存在下反应，结果释放二氧化碳并产生泡腾作用。给药前，该药物组合物可以是溶解在水中用的片剂或喷洒在水上用的可分散的粉剂形式。在制备组合物时将对偶物成分混合在一起。重要的是要避免水，以防止过早泡腾。在以柠檬酸或其一氢盐/碳酸氢钠为对偶物时，过早泡腾会生成二氧化碳，当药物对酸敏感时还会产生另外的和不希望的降解作用。

适用于泡腾制剂的药物为西咪替丁，由Smith Kline & FrenchLaboratories以Tagamet投放市场。含有200mg西咪替丁和柠檬酸/碳酸氢钠化学计量对偶物的泡腾片剂已在几个欧洲国家上市。该对偶物由湿颗粒法来制备。泡腾制剂也有助于克服西咪替丁的苦味。另外，EP0233853-A(Laboratoires Smith Kline & French)描述了泡腾对偶物特别适用于H₂拮抗剂，如对酸敏感的西咪替丁。对偶物含有一定比例的单和二碱金属柠檬酸盐混合物。这可以用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液处理柠檬酸，通过部分地中和而制得，并在放出一定量二氧化碳时停止反应。该方法分为几步，包括湿法制粒和干燥。更简单、更有效的方法在商业上是有吸引力的。

我们现已发现，如果使用包括滚轴压制机的干颗粒技术将对偶物各成分混合在一起可更有效地制备改进的对偶物。在制药技术中，滚轴压制机的使用越来越普及。该技术取决于使细粉的压实，结果得到不定形的碎片或薄片。然后，将这些薄片破碎，以便经过筛得到使用者所需大小的颗粒。

在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Voll，ed H ALieberman and L Lachman(Marcel Dekkel，1980)中描述了使用滚轴压制法制备含有硫酸氢钠/碳酸氢钠对偶物的颗粒，然后混合成用于清洁便桶的泡腾片剂。

因此，本发明提供含有泡腾对偶物的药用颗粒，其特征在于该对偶物包括无水的粉末状柠檬酸钠和粉末状碳酸氢钠，并使用滚轴压制机制备所述颗粒。

现已发现所述颗粒更快且更完全地溶于水中并在成分之间不产生化学反应。

使用一定大小范围的颗粒的无水粉末状柠檬酸单钠来制备最有用的颗粒。无水粉末状柠檬酸单钠盐的合适等级包括基本上(即大约大于90％)在0至500微米，优选355微米，更优选0到250微米范围内的颗粒。合适的等级可从Roche(柠檬酸单钠无水粉末，最多含有5％w/w大于0.250mm的颗粒)、Boehringer Ingelheim(柠檬酸单钠wasserfreiArt-Nr661511，至少含有90％w/w小于0.150mm的颗粒)、Jungbunzlauer(最多含有5％w/w大于0.355mm的颗粒)和Haarmann&Reimer Corp.(最多含有1％大于0.500mm的颗粒)购得。

合适等级的粉末状碳酸氢钠包括基本上(即约大于90％)在0到500微米，优选270微米，更优选0到130微米范围内的颗粒。合适等级的粉末状碳酸氢钠可从Solvay，例如0到13(颗粒大小经过筛法确定，大于0.16mm的最多为15g/kg)和超细颗粒(经过筛法确定颗粒大小，大于0.125mm最多为20g/kg)。

发现用较小颗粒制备的片剂比用较大颗粒制备的片剂更硬，但是在别的方面类似。

本发明的颗粒可用包括下列步骤的方法制备：

a)将对偶物成分混合在一起；

b)滚轴压制混合物以便得到薄片；

c)使薄片破碎而获得颗粒；和

d)如果需要，按大小筛选颗粒。