[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及含大环内酯，为一种雷怕霉素或一种子囊霉素的固态分散体的口服药物组合物。

雷怕霉素是一种可以生产的免疫抑制的内酰胺大环内酯，如吸湿性链丝菌属菌。Kesseler，H等人给出了雷怕霉素的结构；1993；Helv.Chim.Acta；76：117。雷怕霉素是一种非常有效的免疫抑制剂并还具有抗癌和杀真菌的活性。但是它做为药物的应用却受到它很低且易变的重物利用率的限制。此外，雷怕霉素在含水溶剂，如水中的溶解度很低，使它难以制成稳定的药物组合物。大量雷怕霉素的衍生物是已知的。在世界知识产权组织(WO)94/02136中公开了一些16-O-取代的雷怕霉素，其内容在此引入作为参考。40-O-取代的雷怕霉素已在以下的专利中叙述过，如美国专利5258389和WO94/09010(O-芳基和O-烷基雷怕霉素)；WO92/05179(羧酸酯)，美国专利5118677(酰胺酯)，美国专利5118678(甲氨酸酯)，美国专利5100883(氟化酯)，美国专利5151413(乙缩醛)，美国专利5120842(甲硅烷基醚)，WO93/11130(亚甲基雷怕霉素和衍生物)，WO94/02136(甲氧基衍生物)，WO94/02385和WO95/14023(链烯基衍生物)，全部在此引入作为参考。32-O-二氢或取代的雷怕霉素已在美国专利5256790中加以叙述，在此引入作为参考。

在专利合作条约(PCT)申请号EP96/02441中叙述了更多的雷怕霉素的衍生物，如32-脱氧雷怕霉素在实例1中描述了，16-戊-2炔氧-32(S)-二氢雷怕霉素在实例2和3中叙述了。PCT申请号EP96/02441的内容在此引入作为参考。

以下把雷怕霉素和其结构相近的类似物和衍生物集体地称之为“雷怕霉素”。

欧洲专利240773公开了一种含FR-900506物质及一种水溶性聚合物的固态分散体的组合物。

人类口服用的固体雷怕霉素在血液中不能吸收至明显的数量。用常规药物赋形剂制成的简单雷怕霉素的混合物是已知的；但是这类组合物的不利之处在于它们有不可预知的溶解速率，无规律的生物利用率并且不稳定。目前还没有便于口服的雷怕霉素或其衍生物的固态制剂。

因而，本发明的一个方面是提供了一种含雷怕霉素和一种载体介质的固态分散体的药物组合物。

本发明的组合物提供了一种方便服用并且稳定的高生物利用率的药剂。

用于本发明组合物的雷怕霉素可以是任何一种雷怕霉素及其衍生物，如以上所公开或在上述专利申请中所叙述过的。

用于本发明固态分散体组合物的雷怕霉素可以是雷怕霉素或O-取代的衍生物，其中雷怕霉素的环己烷环的羟基被-OR₁所取代，其中R₁是羟烷基，羟烷氧基烷基，酰氨基烷基和氨基烷基；如在WO94/09010中叙述的40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，40-O-(3-羟基)丙基-雷怕霉素，40-O[2-(2-羟基)乙基氧]乙基-雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素。雷怕霉素衍生物可以是26-或28-取代的衍生物。

本发明的固态分散体组合物的优选雷怕霉素包括雷怕霉素，40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素，32-脱氧雷怕霉素和16-戊-2-炔氧-32(S)-二氢雷怕霉素。一种更优选的雷怕霉素是40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素(以下称之为化合物X)。

本发明所用的雷怕霉素衍生物的编号参照了在PCT申请WO96/13273第4页公开式A的结构，其内容在此引入作为参考。

本发明所用的词-固态分散体是表示和雷怕霉素，如40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素或雷怕霉素和载体介质的共沉淀物。在固态分散体中，雷怕霉素是无定形或基本无定形的并和载体介质物理地相结合。

本发明的组合物能够以任何方便的形式服用，如片状，胶囊，粒状或在小药囊中的粉状物。

雷怕霉素在组合物中的数量以组合物的重量(％重/重)为基础约为0.01至约30重量％，优选地，其量以组合物总重量为基准，为1至20％重/重。

载体介质的数量按重量可达99.99％，如以组合物的总重量为基础10至95重％。