[发明专利]嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的嘧啶衍生物及其盐类，以及将其作为新的活性成分制成的药品。

背景技术

内皮因子，由于具有强力收缩血管作用和升压效果，一直被认为是与多种疾病及紊乱的发生相关的物质，这些病症包括心脏疾病：如缺血性心肌梗塞，充血性心力衰竭，心律不齐和不稳定性心绞痛；呼吸道疾病：如哮喘；高压症如肺原性高血压和肾原性高血压；由于手术或器官移植产生的器官功能低下；循环系统疾病如蛛网膜下出血，冠状动脉形成术后(PTCA)血管重收缩和血管痉挛；肾病如急性或慢性肾功能衰竭；糖尿病，高脂血症，以及其它伴随发生血管损伤的疾病；动脉硬化；肝疾病如酒精诱导的肝功能紊乱；胃肠道疾病如胃肠表面粘膜炎症；骨骼系统疾病；前列腺增生；泌尿系统疾病；以及各类癌症。〔最新医学，94，335～431(1994)；医学の步み，168，675～692(1994)，医学の步み，170，357(1994)〕。

有材料表明：内皮因子所表现出的一系列致病作用是由于内皮因子和生物体内器官上受体结合所致；另外内皮因子引发血管收缩作用至少通过两类不同受体调节(ETA和ETB)。由此设想，可以合成一种化合物阻止内皮因子与其两种受体结合，对于内皮因子参与的前述疾病应有预防和治疗效果。以前也报道了一些化合物，显示有对抗内皮因子功能的性质。〔J.Med.Chem.36，2585(1993)；Nature，365，759(1993)；Circulation，88，1～316(1994)；最新医学94，424～431(1994)，J.Med.Chem.37，1553(1994)，日本专利申请公开No.5-222003，6-211810，7-17972，8-99961〕

但是迄今为止，仍无令人满意的拮抗内皮因子功能的化合物被合成出来。

有鉴于此，本发明的目的在于发现一种具有强力拮抗内皮因子功能的化合物，并且提供包含它作为活性成份的药物。

发明的公开

在前述情况基础上，本发明者进行了细致的研究，发现如式(1)表示的嘧啶类衍生物及其盐表现出极佳的拮抗内皮因子功能的性质；因而可用于药物—特别用于循环系统疾病的药物。本发明就是在此发现基础上完成的。

本发明提供了具有下式(1)结构的嘧啶衍生物或其盐：

〔其中，R¹表示羟基，低级烷氧基，可带有取代基的苯氧基，可带有取代基的芳香族烷氧基，或-NR²R³；X表示氧原子或N-R⁴；m＝2或3；n＝1或2(R²和R³，彼此可以相同或不同，表示氢原子，羟基，可带有取代基的低级烷基，可带有取代基的苯基，可带有取代基的芳香族烷基，或是可带有取代基的杂环基团；R⁴表示低级烷基，苯基，甲酰基，或是低级烷氧羰基)〕。

本发明也提供了含有式(1)的嘧啶衍生物或其盐作为活性成份的药物；

本发明也提供了药学组合物，含有式(1)的嘧啶衍生物或其盐与药学可接受的载体；

本发明也提供了式(1)的嘧啶类衍生物或其盐作为药物的应用；

本发明也提供了治疗和预防内皮因子引发的疾病的方法，其特征在于使病人服用有效量的式(1)的嘧啶类衍生物或其盐。实施发明的最佳方式

本发明中，“低级”指包含1～6个碳原子的化合物基团。

式(1)中，R¹表示的低级烷氧基包括具有1～6个碳原子的直链、支链或环烷氧基，例如包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，环丙氧基，环戊氧基和环己氧基。

R¹表示的可带有取代基的苯氧基，包含可被具有1～6个碳原子的烷基，具有1～6个碳原子的烷氧基，或卤原子取代的苯氧基。上述苯氧基具体例如甲基苯氧基，乙基苯氧基，异丙基苯氧基，甲氧基苯氧基，乙氧基苯氧基，氯代苯氧基，溴代苯氧基和氟代苯氧基。