[发明专利]消炎药

说明书

技术领域

本发明涉及消炎药，具体涉及抗诸如迁延性炎性反应(慢性进展性炎症)或有免疫机制参与的炎性反应。

更具体地说，本发明涉及一种增强免疫抑制剂消炎作用的增效剂，或者是一种加强消炎作用的药物。

本发明可以预防和治疗诸如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫等疾病的发生和/或发展。

发明背景

有免疫机制参与的炎症，例如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫疾病等，通常通过反复急性发作而呈慢性发展，如果不加以治疗，则会导致器官损伤，造成肾功能衰竭或其它器官衰竭，并最终导致死亡。大多数这类慢性进展性炎症是难治疗的，发病原因曾被认为是免疫功能异常以及相伴随的炎性介体的不断激活。人们已经研究了针对这些病因的疗法。例如，对于免疫功能异常，通常以常规方法或在抢救静脉输注疗法(脉冲疗法)中使用肾上腺皮质类甾醇、环磷酰胺、咪唑立宾、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。但是，肾上腺皮质类甾醇具有严重的副作用，例如肾功能抑制、易感染性、消化道溃疡、高血压、骨质疏松等。此外，其它免疫抑制剂也表现出极为严重的副作用，例如骨髓抑制、引发胃肠功能紊乱、肝损伤、间质性肺炎、肾紊乱或出血性膀胱炎等。而且，由于此类药物疗法不是针对病因的疗法，并且是通过长期使用某种药物来进行并由此导致严重的副作用，这会造成极其严重的问题。而且，以上疾病中有些是具有药物抗性的。对抗那些主要损伤为肾炎或脉管炎的疾病可以使用抗血小板药或抗凝药。但是，在使用肝素或华法林(商品名即通用名：华法林钾(Warfarin potassium))等抗凝药时，必须注意防止出血副作用。对于抗血小板药也必须考虑出血的危险性。由于在胶原性疾病中有许多病人的血小板水平下降，例如系统性红斑狼疮(SLE)，或者，许多病人发生了肺出血，例如伴随有肾小球性肾炎的Goodpasture综合征，所以在上述病症中很难使用抗血小板药。此外，虽然最近有报道称，肝素或低分子量肝素可有效预防伴发SLE的肾炎(日本待审专利申请40327/1990，Arthritis Rheum.33，1554，1990)，根据本发明后文的试验结果，效果并不确定。

本发明的说明

有免疫机制参与的炎症，例如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫性疾患包括前文所述的SLE。考虑到上述情况，并用MRL小鼠(Izui S.等，鼠类系统性红斑狼疮的基因调控机制，《系统性红斑狼疮》(Systemic Lupus Erythematosus)，pp.3-12，Peter A.编写，Miescher，Springer-Verlag Berlin，1995)作为SLE的动物模型考察了硫酸皮肤素或其药学上认可的盐对此类炎性疾病的作用后，本发明发现，该化合物不仅抑制炎性反应并减缓疾病的发展，而且具有良好的安全性，可长期使用。而且，还使用人多发性硬化症动物模型、患试验性变应性脑脊髓炎的大鼠作为免疫机制参与的另一种炎症的实例考察了硫酸皮肤素的作用，发现对这些疾病同样有效。在多种类型的硫酸皮肤素中，某种具有特定物理特性或特定来源的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐被发现其血清浓度能够维持较长的时间，因而是较好的。即，我们发现，适用于本发明的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐包含2-9％，更好的是3-8％Di-0S(ΔHexAL→3GalNAc)；特性粘度(100ml/g)为0.8-2.0；利用高效液相色谱通过凝胶渗透法，以已知分子量的葡糖胺聚糖作为标准物测得的分子量为25,000-100,000，30,000-60,000更好(参见实施例1，(1)《生物化学生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta.)1117，60-70，1992中所述的分子量测定方法)；或者是来自鸡冠(cerst)的硫酸皮肤素。本发明是基于以上结果完成的。

本发明的目的之一是提供一种利用硫酸皮肤素或其药学上认可的盐的消炎作用的消炎药，它具有优良的消炎作用，对于预防和治疗顽固性炎症，例如与免疫机制或迁延性炎性反应相关的肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫疾病等尤其有效。本发明的另一目的是提供一种与具有硫酸基团的葡糖胺聚糖合用加强免疫抑制剂消炎效果的药物。