[发明专利]外消旋体的拆分

说明书

本发明涉及拆分外消旋体的新方法。

很多外消旋体的拆分是已知的。尽管如此，外消旋体的拆分还会遇到问题，因为拆分试剂不够稳定，产生分离困难的油状对映体，且这些试剂只能采取很复杂的方法使用，或与外消旋体根本不反应。因此，寻找适于特定组成的外消旋体的拆分试剂是非常有益的。

例如，用N-乙酰亮氨酸将四氢罂粟碱拆分成其对映体。此拆分方法分3步：

a)用N-乙酰亮氨酸沉淀S对映体，

b)用N-乙酰亮氨酸将R对映体粗品(所需)沉淀，并且

c)将与N-乙酰亮氨酸结合的R对映体重结晶。

此方法的严重缺点在于对于N-乙酰亮氨酸来说，实际上拆分时只有天然光学活性酸可使用，开始出现的沉淀是不需要的四氢罂粟碱S型非对映体盐。R对映体的盐只能由富含此对映体的母液中沉淀。

已知可以用(+)-2，4-二氯苯氧基丙酸将外消旋的2-氨基-1-丁醇拆分成其对映体。

现在，我们已发现了一种拆分外消旋体的简单方法。

本发明涉及拆分式I化合物的外消旋体的方法：

其中取代基具有下列含义：

a：0或1

A：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，

B：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，

D：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素，

E：H，

F：H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_1-4炔基，或者

E和F一起是式III的基团：

其中

G：是H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，

K：是H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氨基，

L：是H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素，

M：H、C_1-4烷基或羟基，

Q：H或C_1-4烷基，

R：H、C_1-4烷基或氰甲基，

该拆分方法是以本身已知的方式进行，其中用式II的苯氧基丙酸衍生物的光学对映体进行：

其中T、U和V具有下列含义：

T：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，或者未取代的、被C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素单、二或三取代的苯环，

U：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或氰基，

V：H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素。

适宜并优选的式I化合物中取代基的含义如下：

a：1

A：H或甲氧基，

B：H或甲氧基，

D：H，

E：H，

F：H，或者

E和F一起是式III的基团，其中G是H或甲氧基、K是甲氧基而L是H，

M：H或甲氧基，

Q：甲基，

R：H、甲基或氰甲基。

特别适宜的式I化合物是丙炔苯丙胺(deprenyl)、麻黄碱，以及特别是四氢罂粟碱。

适宜并优选的式II化合物中，T在邻位并是H、氟、氯或甲氧基，U是对位的氟、氯或甲氧基，而V是H。

特别适宜的式II化合物是(+)-或(-)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。

此外消旋体拆分可以在0℃至所用溶剂的沸点进行。在室温操作是最简单的。

此拆分可以在常规溶剂中进行，如低级醇、丙酮、甲苯、二甲苯、醚、四氢呋喃和乙酸乙酯。通常使用饱和溶液。优选异丙醇或甲苯。

在pH7.5-10的水溶液中，外消旋拆分中得到的盐可变为碱，并可以用不溶于水的溶剂提取，如乙醚、甲苯或二甲苯。

该新方法的不同之处在于拆分试剂容易得到并且稳定。此外，它们具有高度选择性，因而提供的对映体产率高，同时纯度也非常高。

本发明也涉及丙炔苯丙胺、麻黄碱和四氢罂粟碱与下式的苯氧基丙酸形成的盐：