[发明专利]贯叶连翘的稳定提取物、其制备方法和药物组合物

说明书

药理和临床试验证实贯叶连翘的提取物能够成功地用于普通的严重抑郁症。但不能确切地指明这种温和的抗抑郁总功效是一种或多种组分产生的；参见J.Holzl，S.Sattler和H.Schutt，Johanniskraut：EineA1ternative zu synthetischen Antidepressiva(St.Johns wort：analternative to synthetic antidepressants)，PharmazeutischeZeitung，No.46，139.Jahrgang，1994年11月17日，第3959-3977页。然而，近来强烈的暗示贯叶金丝桃素对达到功效起显著的作用(EP-A-0599 307)。

粗草药是由贯叶连翘的地上部分组成的。贯叶连翘的组分是另外的金丝桃素和贯叶金丝桃素；参见J.Holzl等，见上。

在DE-PS-1 569 849以及S.Niesel和H.Schilcher在Arch.Pharm.，第323卷1990年第755页描述了富含金丝桃素的金丝桃提取物的制备。

从R.Berghofer和J.Holzl，Deutsche Apothekerzeitung，第126卷第47期(1986)第2569-2573页中我们知道一周后从储存的粗草药提取的贯叶金丝桃素已经完全降解而从新鲜植物中提取的提取物更稳定。这些作者推测该新鲜植物包括一种贯叶金丝桃素的稳定剂。

J.Holzl等在Planta Med.，第55卷(1989)第601-602页中报道金丝桃油并推测在金丝桃素的浓度和过氧化值之间有关系。暴露在阳光中的金丝桃油显示出不同的过氧化值。但是按照J.Holzl等，在过氧化值和金丝桃素的浓度之间没有关系。

P.Maisenbacher和K.-A.Kovar在Planta Med.第58卷(1992)第351到354页中报道了金丝桃油的稳定性。该油中也包括了几周内降解的金丝桃素。

从EP-A-0 599 307(对应于DE-OS 4 239 959)已知金丝桃的提取物和它的制备方法，其中的提取物尽可能少地含有金丝桃素和类似的光敏化合物但是尽管如此却显示出被正式认为来自金丝桃素的效果。用贯叶金丝桃素的存在可以解释这种效果。

而且，已知通过用一种脂肪油如橄榄油、大豆油、麦芽油或葵花籽油提取捣碎(捣烂的)贯叶连翘的新鲜花来制备金丝桃油(金丝桃油；Oleumhyperici)。金丝桃油包括不同量的贯叶金丝桃素并可用于局部治疗伤口特别是烧伤和擦破；参见P.Maisenbacher和K.-A.Kovar，Planta Med.，Vol158(1992)，第351-354页和J.Holzl，L.Demish和S.Stock，PlantaMed.，第55卷(1989)第601-602页。

在药物中的常规金丝桃提取物中的贯叶金丝桃素含量，在常规存储几个月内会剧烈地降低直到该物质消失；参见Ph.D.thesis of P.Maisenbacher，Tubingen 1991和the Ph.D.thesis of R.Berghofer，Marburg/L.1987。在早期金丝桃的油性提取物试验中，含有贯叶金丝桃素的组合物的稳定性只有在氩气中存储才能改善的好一点；参见Ph.D.thesisof P.Maisenbacher，见上。在这些提取物中用抗氧化剂如丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基甲氧基苯(BHA)不能实现稳定。而且，常规的抗氧化剂如Oxynex LM和Oxynex 2004也不能改善稳定性。在金丝桃油时，使用辛基十二烷醇(Eutanol G)作提取剂达到了最好的稳定性(按照P.Maisenbacher的Ph.D.理论)；见P.Maisenbacher’s Ph.D.thesis，第151-154页。

用常规的药用无机或有机溶剂或其混合物能够制备含有贯叶金丝桃素的金丝桃提取物(P.List和P.C.Schmidt，Technologie pflanzlicherArzneizubereitungen，Wissensch.Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1984)。

通常金丝桃的含水乙醇提取物和其制备成的药物组合物一般包括少于大约1％的贯叶金丝桃素(以提取物为准)。存储后该值明显下降并根据不同的存储条件趋向于零。人们推测氧化过程对原药材和提取物中的贯叶金丝桃素的降解起作用。