[发明专利]甾族化合物给药的改进配方

说明书

本发明涉及某些甾族和甾族相关化合物给药的改进配方，其可以使这些化合物更有效并且也便于这些化合物的非肠道给药。

甾族化合物是生物学，医学和药学领域里众所周知的有效药物。这些化合物在哺乳动物以及、尤其是在人体内产生许多重要的生理功能。

许多对病人进行治疗给药的有益的甾族化合物是不溶于水的。结果，几乎没有什么活性甾族化合物可以水溶液形式经非经肠道给药。基于甾族化合物在水性介质中的不溶性，许多活性甾族化合物是以溶于有机溶剂载体形式给药的，尤其是当局部给药和注射给药时。若注射给药，甾族化合物通常用注射针头给药到肌肉即肌内(im)给药或者给药到皮肤下层即皮下给药。通过这两种途径注射的甾族化合物渐渐地被吸收进入病人的血液。血药浓度峰值只能慢慢达到，并且该药物的治疗效果也只能逐渐地在一些延滞后实现。

基于甾族化合物的非经肠道给药这些问题，这些化合物通常通过口服给药，尤其是在为达到治疗效果而需要长期给药时。然而，这些化合物通过口服途径的吸收是有限的。在口服给药的大多数情况下，只有少于15％的药物到达血流。低百分数的甾族化合物进入血流的一个原因是许多通过肠道吸收的药物在其发挥对远离肝脏的靶器官的治疗作用前分流到肝脏，而在肝脏这些化合物失活。

甾族化合物通过口服和非经肠道给药而吸收的局限性导致了研究人员发明和开发新的、更有效的天然的甾族化合物类型。由于所得到的化合物比由机体产生的天然甾族化合物更有效，所以其在低浓度便能发挥其理想的治疗作用。然而，这些强有效的治疗作用通常伴随有同样强的副作用。比如，抗炎症的皮质甾类强的松能有效缓解与许多诸如溃疡性结肠炎，Chrone氏病以及类风湿性关节炎的自身免疫性疾病相关的症状，但这种强效的甾族化合物也引起体液潴留和显著的骨损失或骨质疏松。

甾族化合物给药的局限性的另一个结果是天然的甾族化合物不能有效地用于治疗。使用天然的甾族化合物代替更强效的合成化合物是非常理想的，这是由于天然的甾族化合物能几乎没有任何副作用地发挥其用途。不幸的是，要达到治疗效果需要如此高水平的天然甾族化合物给药以至于这种天然的甾族化合物产品的价格过高。因此，迄今为止限制了使用非经肠道给药的天然甾族化合物作为治疗剂的可能性。

以前建议使用能改善水不溶性化合物可用性的并可以非经肠道给药，即或者是静脉内，腹膜内，鞘内给药或者是肌内给药的剂型的配方。在这些给药途径中，前三种由于能在最短的时间内达到最高的浓度从而是最理想的。

已建议把脂质体(内部含有一个水室或多个水室的脂肪样化合物的小囊泡)用于许多水不溶性化合物非经肠道给药。将水不溶性化合物溶解于含有脂质体囊泡的脂肪样化合物中。然而，脂质体的缺点是其优先脱离循环并滞留在肝脏和脾脏中。

因此，除非建议把这些器官作为水不溶性治疗化合物的目标，否则无需用脂质体。脂质体还有许多其它缺点，包括长期和短期保存的不稳定性。贮存期间的脂质体大小的变化也是一个主要问题。

另一个方法是在诸如甾族化合物的不可溶性药物和一种载体分子间形成一种可逆的复合物。该载体分子的特性使其和该可逆复合物能溶于水。在这些载体中已知的载体分子是环糊精化合物。