[发明专利]含气金属配合物作为超声造影剂的应用

说明书

本发明涉及在权利要求书中所表征的主题，即其中配位至少一个原子或分子的金属配合物在超声诊断中的应用，而所述原子或分子在从配合物上解离后为气体形式的。

在病理状况诊断中，超声诊断的使用正逐渐增加，这是因为与X-射线诊断或者放射诊断法相比，它可以避免使用非常麻烦的离子线，而且与磁共振成象相比是经济的。

在此情况下，成象时要利用组织或者体液之不同声学性质(所谓的声密度)。

通过在检查区域中引入与该身体组织/体液之声密度明显不同的介质(造影剂)，可提高超声造影。气体即是该种介质。因此，大多数的超声造影剂基本上基于包含气泡和/或含气体之物质的悬浮液。

在最简单的情况下，可通过如摇动或者声辐射的方法在大多数含水悬浮介质中引入小气泡，添加剂如表面活性剂或者增粘剂可选择性地使小气泡稳定在悬浮介质中。例如EP 0 077 752描述了此类造影剂。

其他造影剂的制备由其中配入“预制”之气泡的固态载体开始。该气泡在用合适的稀释剂重新悬浮后释放出来，并产生可使用的气泡悬浮液(见例如EP 0 122 624)。

在最简单的情况下，气泡可如上所述通过表面活性剂(EP 0 077752)来稳定。其他制备方法由脂质双层(WO 94/28780)开始。但是如EP 0 327 490 B1或者EP 0 441 468中所述，也可通过或多或少呈柔性的聚合物壁来确保稳定作用。

除糖类(EP 0 052 575)外，所述(EP 0 357 163)的固态载体也可包括主体-客体配合物，该配合物可在使用前溶解或者悬浮或者乳化在合适的载体中，并产生可使用的气泡分散液。

气体也可仅在制备制剂时产生。这样，可从碳酸盐和碳酸氢盐中释放出酸诱导的二氧化碳，而且如此产生的气泡可用各种方法稳定(EP 0077 752、WO 91/09629)。

气泡也可在体内通过温度诱导的方式例如由液态低沸点前体物质来产生。此类造影剂见EP 0 327 490或者WO 91/09629中所述，其中，由体温活化的向气态的转变可由液体前体物质在体内进行。

其中气泡呈准游离形式存在的造影剂的缺点是，在施用于血流后，气泡存留在血管空间中，因此使在该区域中的诊断仍非常有限。通过例如聚合物壳(EP 0 327 490)稳定的气泡也可通过吞噬作用被网状内皮系统细胞吸收，因此也可进行细胞内空间的诊断。

在诊断间隙空间时，已知的造影剂表现得非常不合适。细胞内空间的诊断限制在包含巨噬细胞的身体区域中[肝(Kupffer细胞)、淋巴结(固定的巨噬细胞)和肺(肺泡巨噬细胞)]。具体而言，已知的造影剂不适合用于功能和鉴别诊断中。

因此，本发明的目的是提供可克服上述缺陷的造影剂，即找出适合于间隙空间或者整个细胞内空间之诊断、特别是适合于功能和鉴别诊断的造影剂。

该目的由本发明来解决。

发现以下水溶性金属配合物特别适合于用作超声诊断的造影剂，所述配合物中配位至少一个原子或者分子，该原子或者分子在从所述配合物上解离后为气态的。

在此情况下，气体的释放取决于所选的配合物以及使用于口服或者血管给药之后，并可通过pH值、温度、氧化或还原反应、以及酶反应来控制。

各种包含气体的金属配合物的此种性质使它们可特别被用于功能和鉴别诊断中。其结果是得到新型的超声造影剂，该造影剂根据所要诊断之身体区域的生理或者病理状况以可控的方式释放气体，并因而使所希望的诊断成为可能。

根据本发明，常规的气泡形成以及选择性的气泡形成在血管系统中都是可能的，常规的气泡形成以血管中占主导地位的条件，如pH值、温度、酶、生理氧化剂、以及还原剂为基础，而选择性气泡形成与限于局部存在的生理或者病理参数或者功能有关。因此，作为疾病征象之症状和病因的病理变化的检查是可能的。

根据本发明，可使用由中心金属原子、至少一个配位体、以及至少一个在正常条件下为气体物质的分子组成的配合物。

虽然实际意义上的配位气体分子可被视作配位体，但是以下术语“配位体”只是用于表示在游离状态下不是气体的分子部分。

众所周知，金属配合物取决于配位数和氧化数可有许多不同的结构。观察到的配位数在2-10之间，其中，已知的金属配合物中的大多数具有4-7的配位数。