[发明专利]用IL－8和IL－8受体的反义寡核苷酸抑制肿瘤生长

说明书

I.发明领域

本发明领域是寡核苷酸治疗剂，更具体地是寡核苷酸在调节IL-8和/或IL-8受体的表达以控制肿瘤生长，转移和/或血管生成中的用途。II.发明背景

白介素-8(IL-8，嗜中性白细胞活化蛋白-1，或NAP-1)是广泛与炎症反应，组织损伤，生长调节和细胞粘连相关的细胞因子的C-X-C趋化因子家族的成员。Cerretti，D.P.，等人，人白介素-8受体的分子特征，GRO/黑素瘤生长刺激活性和嗜中性白细胞活化肽2(Molecular Characterization of Receptors for HumanInterleukin-8，GRO/Melanoma Growth-Stimulatory Activity andNeutrophil Activating Peptide-2)，《分子免疫学》(MolecularImmunology)，30(4)，359-367(1993)；和Koch，A.E.，等人，细胞因子和细胞粘着分子在系统性硬化症患者皮肤上的现场表达(In situexpression of cytokines and cellular adhesion molecules in theskin of patients with systimic sclerosis)，《病理学》(Pathobiology)，61(5-6)，239-46(1993)。Streiker，R.M.等人，在《白细胞生物学杂志》(J.of Leukocyte Biology)57，752-762(1995)的C-X-C趋化因子作为肺癌血管生成的调节剂的作用(Role ofChemokines As Regulators Of Angiogenisis In Lung Cancer)中综述了C-X-C家族。IL-8还显示出具有有效调节血管生成的效果。参见，例如，Koch，A.E.，白介素-8作为血管生成的派生巨噬细胞调节剂(Interleukin-8 as a Macrophage-Derived Mediator ofAngiogenesis)，《科学》(Science)，258，1798-1800(1992)。

已知IL-8是通过多种正常人体细胞包括单核细胞/巨噬细胞，表皮成纤维细胞，血管内皮细胞，角质形成细胞，和肾小球膜细胞产生的。Yasumoto，K.等人，肿瘤坏死因子α和干扰素γ通过同时活化白介素8基因结合位点的AP-1和类NF-kB协同诱发人胃癌细胞系的白介素8的产生(Tumor Necrosis Factor Alpha and Interferon GammaSynergistically Induce Interleukin 8 Production in a humanGastric Cancer Cell Line Though Acting Concurrently on AP-1 andNF-kB-like Binding Sites of the Interleukin 8 Gene)，《生物化学杂志》(J.Biological Chemistry)，267(31)，22506-11(1992)。很明显，这种细胞仅当应激时才产生IL-8，而在正常生长和体内平衡的条件下不产生。诱发IL-8产生的因素包括炎症，IL-1，TNF，LPS和凝血酶。

还已知IL-8通常由肿瘤细胞分泌。这里定义的肿瘤指未控制和渐进繁殖的细胞，包括良性肿瘤和所有形式的肿瘤和癌症。一项研究显示，在研究的组织中，80％癌细胞系和83.3％癌组织中存在IL-8。研究结果还表明，IL-8是癌症的生长因子，而且，抗-IL-8抗体和IL-8受体反义在体外稀释的癌细胞生长中是有效的。I shoko，T.，等人，文献同前(Supra)；Schadendorf，D.，等人，人恶性黑素瘤细胞体外产生的IL-8是主要的自分泌生长因子(IL-8 Produced by HumanMalignant Melanoma Cells in Vitro Is an Essential AutocrineGrowth Factor)，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，151(5)，2667-2674(1993)。