[发明专利]用于制备1－芳基－1－氰基环丁烷衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备芳基环丁基氰的改进方法。1-(4-环苯基)环丁基氰是用于制备西布曲明，N-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基-N,N-二甲胺的中间体。西布曲明用于治疗抑郁症、帕金森症、肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病症(MDDM)以及癫痫。

在Rocz.Chem.40,1647(1966)中报道了在氢氧化钠水溶液中用氯化苄基三乙铵作催化剂将苯基乙腈与1,3-二卤代丙烷反应生成Ⅰ-苯基环丁基氰。但是，该产率低(26％)，并且形成的单烷基取代的未环化产物的量显著(20％)。

通过在二甲亚砜和乙醚混合物中，用氢化钠作为碱于25-35℃将4-氯苯基乙腈与1,3-二溴代丁烷反应制备1-(4-氯苯基)环丁基氰(J.Org.Chem.36(9),1308,1971)。该文献还公开了如果通过用甲苯洗涤氢化钠而去除矿物油然后再将于甲苯中的氢化钠浆料加到二甲亚砜中可使该方法更有效。类似的制备方法还公开在US4,235,926、US3,526,656、US4,348,409、US 5,405,866和J.Organomet.Chem.448,1-2,p9-14(1993)中。所给出的产率在43％-78％之间变化。

GB2098602A公开一种制备1-(4-氯苯基)环丁基氰的方法，包括在存有氢化钠(分散于矿物油中)下将4-氯苯基乙腈与1,3-二溴丙烷反应。所述的反应在氮气下伴随初始搅拌于室温下在无水二甲亚砜中进行，然后于30-35℃温度下进行2小时。该方法也公开在EP191542和GB2127819中。

这些方法的废液中存在的二甲亚砜使这种废液不合乎对化学制剂工厂化学废水排放的要求。因此，这种废液必须进行特殊处理。这造成制造成本高并且不利于环境的影响(需要更多的资源和能源以能安全地处理这种废液)。因此需要发现一种不需二甲亚砜的方法。

开始时，试图用甲苯作溶剂来进行反应。但是，这种过程导致了一个新的问题，即在加至芳基乙腈混合物的反应混合物的过程中产生显著的延迟温升。认为这种方法是不安全的。当用水可混溶溶剂如四氢呋喃代替二甲亚砜时不出现产生温升的问题。但是，这会显著地降低产率，通过部分蒸馏四氢呋喃并在萃取之前加入水不可混溶溶剂如甲苯，只能对其改进。这种方法具有需要过多处理步骤(增加了成本)的缺点，以及产生四氢呋喃/甲苯废汽的缺点，这两者都是不令人满意的。类似的方法公开在WO93/13073(第180页，实施例10)中，用于制备1-(4-三氟甲氧基苯基)环丁基氰。在该方法中，在反应中与水不可混溶溶剂乙醚一起使用两种水可混溶溶剂四氢呋喃和二甲基甲酰胺，用作萃取产物，则得到61％产率。这同样具有需要过多处理步骤以及产生四氢呋喃/乙醚废汽的缺点。

WO95/00489公开了一种用于制备1-(2-吡啶基)环丙基氰的方法。该反应在甲苯中用50％氢氧化钠水溶液作为碱进行。该碱加入到于25℃的2-(2-吡啶基)乙腈、1-溴-2-氯乙烷、氯化苄基三乙胺和甲苯的搅拌混合物中。然后将该混合物于70-75℃加热2小时。将产物萃取入乙醚中并分离，得到好的产率(～85％)。该方法的缺点是在初始反应中存在水。这会导致形成相当高含量的杂质。但是，在25℃加入等量的固体碱(不存在水)会造成显著的延迟温升，这使该反应不安全。还有，公知的是认为环丁基环(如本发明所述的)不如环丙基环(如上述文献中所述)易制造。因此，未期望通过用1-溴-2-氯丙烷代替1-溴-2-氯乙烷而使上述方法以好的产率实现。当初始存在水时也会出现形成乳液的其他问题。这导致较低的产率。

出人意料地，我们发现了制备芳基环丁基氰的方法，该方法不用二甲亚砜，避免了延迟温升和混合溶剂废汽，并且保持形成最少的杂质，而且以好的产率得到所需的产物。

本发明提供了一种用于制备式Ⅰ化合物的方法式中R₁和R₂可以相同或不同，它们是H、卤素、三氟甲基、具有1-3个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基、苯基，或者R₁和R₂与其所附的碳一起形成第二苯环，该苯环可被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基，或者该第二苯环的取代基与其所附的两个碳原子一起可形成另一苯环；该方法包括将1,3-二卤代丙烷、式Ⅱ化合物以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应，式中R₁和R₂如上定义。