[发明专利]血管内膜肥厚抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种血管内膜肥厚抑制剂，更具体地说，涉及一种含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作为活性成分的血管内膜肥厚抑制剂。

背景技术

已知冠状动脉硬化是诸如心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病的主要病因之一。动脉硬化性内膜肥厚引起的血管腔狭窄使心肌组织的营养及氧的供应不足，从而诱发上述疾病。近年来，作为针对心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病而研究出来的疗法，经皮的冠状动脉形成术(以下简称“PTCA”)通过对位于冠状动脉狭窄部位的气囊进行充气，是一种对血管进行物理性地扩张的方法。不过，人们从该疗法研究初期就已认识到这样一个问题，即在形成术后3至6个月内，在治疗部位发生再狭窄的频率约为40％(见Circulation77，pp.361-371(1988))。

迄今为止，人们试图用抗凝固剂、抗血小板剂或对血管中膜平滑肌细胞增生具有抑制作用的药物来预防由动脉硬化性内膜肥厚所引起的狭窄或PTCA后狭窄。因此对这类药物进行了广泛研究(例如见JP 2-121922A/90、JP 3-83923 A/91、JP 3-118383 A/91、JP 4-99775 A/92、JP 4-154720 A/92、JP 6-135829 A/94、JP 6-206842 A/94、JP 7-25768A/95、JP 7-149641 A/95和JP 7-223958 A/95)。不过，已发现还没有一种药物在临床上对由动脉硬化性血管内膜肥厚所引起的血管狭窄或由PTCA后血管内膜肥厚所引起的再狭窄具有充分的抑制作用(见《日本临床》52(增刊)pp.869-872(1994))。

发明的公开

本发明人为试图解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，由通式(1)代表的化合物对血管平滑肌细胞的增生以及气囊损伤肥厚模型的血管内膜肥厚表现出突出的抑制效果：其中X代表氧原子或式(2)基团：其中n代表一个0至2的整数；

R₁代表氢原子或酰基；

R₂代表氢原子、低级烷基或低级链烯基；

R₃代表低级烷基；

R₄、R₅与R₆可以相同或不同，代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者

R₃与R₄可共同构成5元环；或者

R₅与R₆可共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；

当R₃与R₄共同构成苯并呋喃环、苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，则R₆缺无。

由通式(1)代表的化合物对缺血性器官病变如动脉硬化、心肌梗塞及脑中风的治疗和预防有效，这一点已被公开(见JP 6-206842 A/94、WO94-08930和WO 95-27710)。

实施发明的最佳方式

上述通式(1)中，作为酰基可举出乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基和N,N-二甲基氨基乙酰基。低级烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。低级链烯基指具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基等。

由R₄、R₅或R₆代表的烷基是具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。链烯基是具有2至20个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香叶基和法呢基等。炔基是具有2至20个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基等。芳基是自芳烃去掉一个氢原子的一价取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基等。可被取代的烷基、链烯基、炔基或芳基中的取代基包括卤原子、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和三氟甲基等。