[发明专利]蛋白酶抑制剂

权利要求书

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：其中

D＝Q＝其中A＝无，B＝L＝C_2-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基、CH(R⁶⁶)NR⁶⁰R⁶⁸、CH(R⁶⁶)Ar、CH(R⁶⁶)OAr’、NR⁶⁶R⁶⁷；

M＝C(O)、SO₂；G＝J＝C(O)，SO₂；T＝Ar.Het；

V＝C_3-7环烷基；

W＝H、-CN、-CF₃、-NO₂、-COR⁷、-CO₂R⁶、-CONHR⁶、-SO₂NHR⁶、-NHSO₂R⁶、-NHCOR⁷、-O-COR⁶、-SR⁶、NR’R⁶、NR’(C＝NH)NHR⁵、Cl、Br、I、F；

X＝Y＝Z＝N、O、S或CR⁴，前提为X、Y和Z之中至少有两个为杂原子且X、Y和Z之中至少一个为N，或者X、Y和Z之一为C＝N、C＝C或N＝N且其余两个为CR⁴或N，前提为X、Y和Z一起包括至少两个N；

在五元杂环中表示一个单键或双键；

m＝0、1、2；

n＝1至6；

φ＝0、1、2；

Ar＝苯基、萘基，可任选被一个或多个Ph-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基、C_1-6烷氧基、Ph-C_0-6烷氧基、Het-C_0-6烷氧基、OH、(CH₂)_1-6NR⁵⁸R⁵⁹、O(CH₂)_1-6NR⁵⁸R⁵⁹取代；

Ar’＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基、C_1-6烷氧基、Ph-C_0-6烷氧基、Het-C_0-6烷氧基、OH、(CH₂)_1-6NR⁵⁸R⁵⁹、O(CH₂)_1-6NR⁵⁸R⁵⁹或卤素取代；

R’＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R¹＝H、C_1-6烷基；

R²＝C_4-6烷基、C_4-6链烯基、苄基；

R³＝C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基、R⁵CO-、R⁵SO₂-、R⁵OC(O)-、R⁵NHCO-；

R⁴＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁵＝Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁶＝H、C_1-6烷基、CH₂CF₃、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁷＝C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁸＝H；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；Het；Ar；C_1-6烷基；可任选被OR’、SR’、NR’₂、CO₂R’、CO₂NR’₂、N(C＝NH)NH₂、Het或Ar取代；

R⁹＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R¹⁰＝C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R¹¹＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基或R¹²＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；R¹³＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；R¹⁴＝

R¹⁵＝H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR⁹、NR⁹₂、CONR⁹₂、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C_1-6烷基；

R¹⁶＝C_2-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR⁹、SR⁹、NR⁹₂、CO₂R⁹、CONR⁹₂、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C_2-6烷基；

R¹⁹＝H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR⁹、SR⁹、NR⁹₂、CO₂R⁹、CONR⁹₂、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C_1-6烷基；

R¹⁷＝R⁷²＝H、C_1-6烷基、R¹⁰、R¹⁰C(O)-、R¹⁰C(S)-、R¹⁰OC(O)-；

R²¹＝R²⁶＝C_5-6烷基；C_2-6链烯基；C_3-11环烷基；T-C_3-6烷基；V-C_1-6烷基；T-C_2-6链烯基；T-(CH₂)_nCH(T)(CH₂)_n；可任选被一个或两个卤素、SR²⁰、OR²⁰、NR²⁰R²⁷或C_1-4烷基取代；

R²⁷＝R²⁸CO、R²⁸OCO；

R²⁸＝C_1-6烷基；C_3-11环烷基；Ar；Het、T-C_1-6烷基；T-(CH₂)_nCH(T)(CH₂)_n；可任选被一个或两个卤素、SR²⁰、OR²⁰、NR²⁰R⁷³、C_1-6烷基取代；

R²⁰＝R²²＝R²³＝R²⁴＝R²⁵＝R⁷³＝H、C_1-4烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R²⁹＝

Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基-，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，C₁-C₆烷氧基羰基-氨基酸-；C₁-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基；

R³⁰＝-H，C_1-6烷基；

R³¹＝Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，C₁-C₆烷氧基羰基-氨基酸-；C₁-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，取代杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基；

R³²＝OCH₂Ar，OCH₂C_1-6烷基，芳基取代C₀-C₆烷基，杂芳基取代C₀-C₆烷基，4-咪唑基亚甲基；2-、3-或4-吡啶基亚甲氧基；4-吡啶基亚甲基，2-吡啶基磺酰基，4-吡啶基，芳基C₀-C₆烷氧基，杂芳基取代C₀-C₆烷氧基；

R³³＝C_1-6烷基，-CH₂Ph、-CH₂CH₂CO₂R³⁴；

R³⁴＝-H、C_1-6烷基；

R³⁵＝Ar、HetAr；

R³⁶＝芳基、杂芳基、吡啶基、异喹啉基；

R³⁷＝C_1-6烷基，-CH₂Ph、-CH₂CH₂CO₂R³⁴；

R³⁸＝Cbz；C_1-6烷基或芳基取代Cbz；C_1-6烷基-CO；苯甲酰基；C_1-6烷基或芳基取代苯甲酰基；R³⁹＝Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C₀-C₆烷氧基羰基-氨基酸-，C₁-C₆烷氧基羰基-氨基酸-；C₁-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，芳基C₀-C₆烷基羰基，杂芳基C₀-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基，芳基C₀-C₆烷基磺酰基，杂芳基C₀-C₆烷基磺酰基；

R⁴⁰＝H和C_1-6烷基；

R⁴¹＝H和C_1-6烷基；

R⁴²＝C_1-6烷基，芳基取代C₁-C₆烷基和杂芳基取代C₁-C₆烷基；H当R⁴³为C_1-6烷基，芳基取代C₁-C₆烷基；和杂芳基取代C₁-C₆烷基时；

R⁴³＝C_1-6烷基，芳基取代C₁-C₆烷基和杂芳基取代C₁-C₆烷基；H当R⁴²为C_1-6烷基，芳基取代C₁-C₆烷基；和杂芳基取代C₁-C₆烷基时；

R⁴⁴＝CH(R⁵³)NR⁴⁵R⁵⁴，CH(R⁵⁵)Ar，C₅-C₆烷基；

R⁴⁵＝R⁴⁶＝R⁴⁷＝R⁴⁸＝R⁴⁹＝R⁵⁰＝R⁵¹＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁵²＝Ar、Het、CH(R⁵⁶)Ar、CH(R⁵⁶)OAr、N(R⁵⁶)Ar、C_1-6烷基，CH(R⁵⁶)NR⁴⁶R⁵⁷；

R⁵³＝C_2-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基，R⁵³和R⁴⁵可以相连形成吡咯烷或哌啶环；

R⁵⁴＝R⁵⁷＝R⁴⁷，R⁴⁷C(O)、R⁴⁷C(S)、R⁴⁷OC(O)；

R⁵⁵＝R⁵⁶＝R⁵⁸＝R⁵⁹＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁶⁰＝R⁶¹＝R⁶²＝R⁶³＝R⁶⁴＝H、C_1-6烷基、Ar-C_0-6烷基或Het-C_0-6烷基；

R⁶⁵＝C_1-6烷基、Ar、Het、CH(R⁶⁹)Ar、CH(R⁶⁹)OAr、N(R⁶⁹)Ar、CH(R⁶⁹)NR⁶¹R⁷⁰；

R⁶⁶＝R⁶⁹＝R⁷¹＝H、C_1-6烷基、(CH₂)_0-6-C_3-6环烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；

R⁶⁷＝C_1-6烷基、(CH₂)_0-6-C_3-6环烷基、Ar-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基；R⁶⁶和R⁶⁷可以结合形成3-4元单环或者7-10元双环碳环或杂环，可任选被1-4个C_1-6烷基、Ph-C_0-6烷基、Het-C_0-6烷基、C_1-6烷氧基、Ph-C_0-6烷氧基、Het-C_0-6烷氧基、OH、(CH₂)_1-6NR⁵⁸R⁵⁹、O(CH₂)₁₆NR⁵⁸R⁵⁹；R⁶⁸＝R⁷⁰＝R⁶²，R⁶²C(O)、R⁶²C(S)、R⁶²OC(O)、R⁶²OC(O)NR⁵⁹CH(R⁷¹)(CO)取代。